奥氮平在乳腺癌新辅助化疗中的止吐疗效分析

田瑞华　郑宗柱　陈祥明　李宝江

[摘要] 目的 观察奥氮平在乳腺癌新辅助化疗中的止吐疗效。 方法 方便选取2014年9月—2016年4月该院采用CET新辅助化疗的乳腺癌患者100例，随机分为两组，各50例。两组均帕洛诺司琼、地塞米松止吐，观察组同时加用奥氮平止吐。比较两组控制急性和延迟性恶心、呕吐的疗效、不良反应，及化疗前后的体重变化。结果 观察组急性、延迟性恶心、呕吐控制有效率分别为92%，76%，均高于对照组的74%，54%，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组体重变化有效率32%，比对照组有效率22%高，但两组差异无统计学意义（P>0.05）。两组不良反应均较轻微。结论 奥氮平提高了乳腺癌新辅助化疗止吐疗效。

[关键词] 奥氮平；乳腺癌；新辅助化疗；止吐

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2017）08（a）-0118-03

[Abstracts] Objective This paper tries to explore the antiemetic efficacy of olanzapine in breast cancer neoadjuvant chemotherapy. Methods 100 breast cancer patients from September 2014 to April 2016 received CET neoadjuvant chemotherapy were convenient selected and randomly divided into two groups with 50 cases in each group. The two groups were all given palonosetron and dexamethasone， and the observation group was combined with olanzapine simultaneously， to prevent nausea and vomiting. The remission effect and adverse reactions of the two groups in the control of acute and delayed nausea and vomiting， and the changes of body weight before and after chemotherapy were compared. Results In acute and delay nausea and vomiting period， the remission rate in the observation group were 92% and 76%， obviously higher than that in control group of 74% and 54%， the differences were statistically significant （P<0.05）. The weight change rate of the observation group was 32%， higher than that of the control group of 22%， but the difference was no statistically significant （P>0.05）. The adverse reactions of the two groups were few. Conclusion Antiemetic therapy containing olanzapine can increase the antiemetic efficacy in breast cancer neoadjuvant chemotherapy.

[Key words] Olanzapine； Breast cancer； Neoadjuvant chemotherapy； Antiemetic

乳腺癌已成为我国女性发病第一位的恶性肿瘤，发病率并逐年上升。目前新辅助化疗已成为局部进展期乳腺癌的标准治疗方案和可手术切除乳腺癌的标准治疗选择之一。但化疗所致的恶心、呕吐（chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV）等消化道反应严重影响患者的生活质量，也是导致患者恐惧化疗、依从性降低的主要因素之一[1]，甚至延误手术治療。2014版中国肿瘤治疗相关呕吐防治指南推荐：高致吐风险药物化疗的患者，三联止吐方案：5-HT3受体拮抗剂、地塞米松联合NK-1受体拮抗剂（阿瑞吡坦等）作为目前化疗止吐的一线治疗方案[2]。但NK-1受体拮抗剂在国内上市时间短，价格昂贵，在应用中受到限制。因此，临床上急需探讨一种高效、低毒、经济适用的止吐方案。方便收集该院2014年9月—2016年4月新辅助化疗的乳腺癌患者100例，并观察奥氮平联合止吐疗效及不良反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便选取该院肿瘤内一科、乳腺外科经穿刺活检病理首诊为浸润性乳腺癌的患者100例，ⅡB期-ⅢC期患者。患者随机分为对照组和观察组，每组50例。患者均为女性，浸润性导管癌，病理Ⅰ级18例，Ⅱ级50例，Ⅲ级32例，左侧54例，右侧46例。年龄31～70岁，中位年龄50岁，ECOG评分0～1分。并排除了妊娠期妇女，窄角性青光眼，消化道梗阻、精神病、严重的糖尿病史者；化疗前无恶心呕吐症状。化疗前血常规、肝肾功能及心电图检查均基本正常。两组患者年龄、体能评分差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 新辅助化疗方案 CET方案

环磷酰胺（国药准字H22022234） 500 mg/m2静脉推注d1+表柔比星（国药准字H20000496）100 mg/m2静脉滴注d1+多西他赛（国药准字H20020543）75 mg/m2静脉滴注d1，治疗3周。

1.3 止吐方案

两组均化疗前1 d开始口服地塞米松（国药准字H44024469），1次/d，10 mg/次，连服3 d；化疗前30 min盐酸帕洛诺司琼（国药准字H20080227）0.25 mg静脉小壶内冲入。观察组并化疗前1 d开始奥氮平10 mg （规格：5 mg×14片，国药准字H20052688），睡前口服，连服3 d。

1.4 观察指标

观察患者化疗后急性（0～24 h）、延迟性（2～7 d）恶心、呕吐控制情况。同时观察不良反应。测量并记录化疗前，及下一周期化疗前（第21天）患者的体重。

1.5 疗效评价标准

完全缓解（CR）无恶心、呕吐；部分缓解（PR）：恶心1～4次/24 h，呕吐1～2次/24 h；轻度缓解（MR）：恶心5～12次/24 h，呕吐3～5次/24 h；无效（NC）：恶心>12次/24 h，呕吐>5次/24 h。有效率（RR）：（完全缓解+部分缓解）/总人数×100%。

1.5.2 体重评价标准改善 体重增加大于1 kg；稳定：体重增加或减少≤1 kg；降低：体重减少>1 kg。有效率：改善人数/总人数×100%。

1.6 统计方法

所有数据采用SPSS 17.0统计学软件进行处理，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组止吐方案的效果比较

观察组急性期止吐有效率92%（46/50）高于对照组74%（37/50），两组差异有统计学意义（P<0.05），见表1。观察组延迟期止吐有效率76%（38/50）高于对照组54%（27/50），两组差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.2 两组化疗前后体重变化

观察组改善16例，稳定26例，降低8例，有效率为32%；对照组改善11例，稳定24例，降低15例，有效率为22%；观察组比对照组有效率高，但两组差异无统计学意义（χ2=1.27，P>0.05）。

2.3 不良反应

两组不良反应均为Ⅰ级，嗜睡2例，头晕2例，便秘3例，口干1例，外周水肿1例。

3 讨论

乳腺癌是一種全身性的疾病，90%以上的病人需要化疗。CET方案是目前临床上常用的新辅助化疗方案，其中的表柔比星、环磷酰胺均为高致吐风险化疗药物，如不预防止吐处理，恶心、呕吐的发生率可达90%以上。CINV可被分为急性、延迟性、预期性、爆发性和难治性5种。以前两种最为常见，急性CINV是指发生于给药24 h内的恶心呕吐，延迟性CINV是指发生于给药24 h之后的恶心呕吐。CINV发生机理复杂，尚未完全明确，而且不同阶段，不同类型的呕吐反应中，发挥作用的神经递质及其受体是不同的。目前研究认为CINV发生机制除了主要与5-HT受体有关，也与多巴胺受体、组胺受体、胆碱能受体及NK-1受体有关。

第一代5-HT3受体拮抗剂对预防化疗所致急性恶心、呕吐反应效果显著，但其预防延迟性反应的完全缓解率仅44%～55%。帕洛诺司琼为第二代5-HT3受体拮抗剂，与第一代药物比较，具有体内代谢半衰期长，与5-HT3受体亲和力强的优点，故止吐效果更好。并且国外报道帕洛诺司琼对于延迟性恶心呕吐的预防作用明显强于其他5-HT3受体抗拮剂[3]。故此，帕洛诺司琼成为美国FDA批准防治延迟性CINV的唯一5-HT3受体拮抗剂。地塞米松是长效的肾上腺皮质激素，具有抑制体内5-HT3、缓激肽和前列腺素释放的作用，从而抑制了恶心呕吐。另一方面地塞米松可以促进内啡肽的释放，使患者情绪乐观，并增进食欲。二者联合使80%以上的急性CINV得到有效控制，但对延迟性CINV的控制仍不理想。奥氮平是一种抗精神病药物，目前广泛应用于精神科临床患者。奥氮平能够阻断多巴胺、5-HT3受体及肾上腺素受体，儿茶酚胺类、乙酰胆碱和毒蕈碱受体、组胺H1受体[4]，奥氮平作用机制与止呕作用机制重叠，为其用于CINV的治疗提供依据。早在2003年，Passik等[5]就报道奥氮平能减轻CINV，Passik及Navari等经过一期、二期及三期临床实验，逐渐确立奥氮平辅助止吐的地位，并发现对于延迟性呕吐效果更好。并且最近研究又发现奥氮平对爆发性恶心呕吐也有效[6]。2007年NCCN开始推荐使用奥氮平治疗CINV。2011年一项III期临床试验，比较阿瑞吡坦和奥氮平预防CINV疗效，显示对急性性、延迟性的呕吐完全缓解率及急性无恶心率均差异无统计学意义，奥氮平组的延迟性无恶心率显著优于阿瑞吡坦组（69% vs 38%，P<0.01），未出现与奥氮平相关的3/4级不良反应[7]。多项研究证实，含奥氮平的止吐方案比没有的更能有效控制CINV[8]。国内文献也先后有报道奥氮平在化疗中的作用[9]。该研究显示：奥氮平组控制急性及延迟性CINV有效率分别为92%，76%，均较对照组高，差异有统计学意义，这与相关的临床报道相似。分析可能的原因：①奥氮平能与体内多种呕吐相关的神经递质受体结合，多种机制的联合可提高止呕疗效；②抗焦虑的作用：肿瘤患者伴焦虑、抑郁、睡眠障碍的比例很高，另外使用地塞米松的患者往往并发睡眠障碍，而奥氮平的抗焦虑、嗜睡副作用恰恰改善了焦虑、睡眠、抑郁状况，致止呕疗效提高；③在精神科用药中，奥氮平有增加食欲、体重的副反应，而对于肿瘤患者，却成为优势，提高了患者生活质量。国内回顾性研究分析发现精神分裂症患者服用奥氮平 2个月后食欲增加明显，29.6%的患者出现早期体重增加（>7%）[10]。该研究显示用药前后体重观察组较对照组有改善，但差异无统计学意义（P>0.05），可能与奥氮平用药时间短、样本量小、观察时间等因素有关，有待于进一步研究观察。奥氮平在精神病患者中长期使用的安全性已经得到肯定。该研究显示：奥氮平组不良反应发生率低，主要集中在嗜睡、头晕、便秘、口干、外周水肿等方面，并且不良反应轻微，患者耐受性好。

综上所述，奥氮平联合止吐在预防乳腺癌新辅助化疗所致的急性和延迟性CINV疗效确切，尤其对延迟性CINV疗效更好，且不良反應轻，值得临床上推广应用。

[参考文献]

[1] Rojas C，Slusher BS.Pharmacological mechanisms of 5-HT3 and tachylinin NK-1 receptor antagonism to pre-vent chemotherapy induced nausea and vomiting[J].Eur J Pharmacol.2012，684（1/3）：1-7.

[2] 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会，中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专业委员会.肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014版）[J].临床肿瘤学杂志，2014，19（3）：263-273.

[3] NAVARI RM.Management of chemotherapy-induced nausea and vomiting：focus on newer agents and new uses for older agents[J].Drugs，2015，73（3）：249-262.

[4] Navari RM. Treatment of breakthrough and refractory chemotherapy induced nausea and vomiting[J].Biomed Res Int，2015（2015）：595894.

[5] Passik SD，Kirsh KL，Theobald DE，et al.A retrospective chart review ofthe Use of olanzapine for the preven-tion of delayed emesis in cancer patients[J].J Pain Symptom Manage，2003，25（5）：485-488.

[6] Navari RM，Nagy CK，Gray SE.The use of olanzapine versus metoelopramide for the treatment of breakthrough chemotherapy induced nausea and vomiting in patients receiving highly emetogenic chemotherapy[J].Support Care Cancer，2013，21（6）：1655-1663.

[7] Navari RM，Nagy CK，Gray SE.The use of olanzapine versus metoclopramide for the treatment of breakthrough chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving highly emetogenic chemotherapy[J].Support Care Cancer，2013，76（6）：297-309.

[8] Hocking CM，Kichenadasse G.Olanzapine for chemotherapy induced nausea and vomiting：a systematic review[J].Support Care Cancer，2014，22（4）：1143-1151.

[9] 张玉松，郭晓葵，庄志祥，等.奥氮平联合盐酸帕洛诺司琼和地塞米松预防化疗后呕吐的疗效分析[J].江苏医药杂志，2014，40（10）：1209-1210.

[10] 昂秋青，唐济生，赵靖平，等.中国人陆地区精神分裂症患者奥氮平治疗引起体质量增加的相关因素分析[J].中华精神科杂志，2015，44（3）：145-150.

（收稿日期：2017-05-06）