定痫汤加味治疗风痰闭阻证耐药性癫痫的临床研究

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定痫汤加味治疗风痰闭阻证耐药性癫痫的临床研究

笱玉兰1，张静1，2，陈春鹏1，2，张晓敏1，2，李静1，2，周莲芝1，2

目的观察定痫汤加味治疗耐药性癫痫(DRE)的临床疗效。方法选取符合耐药性癫痫风痰闭阻证诊断的病人40例，在维持原有的抗癫痫药物(AEDs)治疗基础上，联合中药方剂定痫汤加味治疗，3个月为1个疗程，观察2个疗程。记录治疗前后不同时间段癫痫发作次数、发作持续时间、治疗总有效率及不良反应的情况。结果治疗后3个月、6个月的癫痫发作频次较治疗前3个月明显减少(P<0.05)，持续时间较治疗前3个月明显缩短(P<0.05)；治疗后6个月的癫痫发作频次较治疗后3个月明显减少(P<0.05)，持续时间较治疗后3个月明显缩短(P<0.05)。治疗后3个月和治疗后6个月的总有效率分别为27.0%、54.1%，治疗后6个月与3个月比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后不良反应发生率低于治疗前(P<0.05)。结论定痫汤加味治疗DRE风痰闭阻证较单纯西药治疗有效，且不良反应减少。

耐药性癫痫；风痰闭阻证；定痫汤；抗癫痫药物；痫病

我国癫痫病人众多，患病人数在900万人左右，其中耐药性癫痫(drug-resistant epilepsy，DRE)病人至少在150万以上。DRE预后不佳，有较高的致残率和致死率，严重影响病人生活质量及社会功能，故而对DRE的诊治研究意义深远。对于DRE病人，抗癫痫药物(AEDs)的多种方式联用或添加并不能取得明显疗效，而中医药因为其不同于西药的作用机制，适当添加中医药已成为近年来提高DRE治愈率、降低不良反应及耐药率的突破口之一[1]。本研究运用中药方定痫汤加味治疗DRE风痰闭阻证，取得了较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例纳入标准 2013年9月—2014年9月就诊于武汉市第一医院神经内科门诊和住院部的DRE病人；符合2001年新版《癫痫及癫痫综合征的分类标准》[2]及2010年国际抗癫痫联盟(ILAE)专项小组提出的药物难治性癫痫[3]诊断标准及分类；符合1994年国家中医药管理局制订的《中医内科病证诊断疗效标准》[4]，中医辨证为风痰闭阻证；年龄14岁～60岁，性别不限；无血管畸形及神经系统占位病变及颅内进行性病变病人。

1.2 病例排除标准 合并严重的原发及继发性疾病；某些神经精神疾病，伴有失语、失认或其他神经功能缺损症状不能配合调查者；在最近1年内接受其他药物临床观察者；妊娠期、哺乳期妇女，或研究中有可能妊娠的病人。

1.3 临床资料 共纳入40例病人，其中1例发生严重皮疹脱落，1例严重肝功能损伤脱落，1例失访，其余37例均完成观察周期，其中住院病人15例，门诊病人22例；女17例(45.9%)，男20例(54.1%)，男女比例1.176∶1；年龄14岁～60岁(30.75岁±2.047岁)；病程2.5年～25.0年(8.79年±1.43年)，病程在5年以下17例(45.9%)，5年～10年11例(29.7%)，10年～15年5例(13.5%)，15年～20年3例(8.1%)，20年以上1例(2.7%)。发作类型：复杂部分发作5例，复杂部分发作泛化至全身发作17例，全身性大发作15例。

1.4 方法 符合纳入标准的病人在维持原有AEDs治疗的基础上，运用中药复方定痫汤添加姜汁、竹沥治疗。组方：胆南星15 g，姜半夏15 g，陈皮20 g，茯苓30 g，川贝母30 g，麦冬60 g，全蝎15 g，僵蚕15 g，琥珀15 g，天麻30 g，丹参60 g，石菖蒲15 g，远志20 g，辰砂9 g，茯神30 g，甘草15 g，竹沥30 g，姜汁50 mL。服药方法及周期：水煎至400 mL，每日分2次温服，每次200 mL。以上所有中药均来自武汉市第一医院中药房，3个月为1个疗程，连续用药2个疗程。每月随访病人1次，随访半年后评价疗效。

1.5 观察指标 详细记录病史、发作次数、发作持续时间、用药情况等。以37例病人初诊时前3个月的平均发作次数为基线，与治疗后3个月、6个月的平均发作次数比较。定期进行一般体格检查及神经系统体格检查；血、尿、粪常规检查；心电图、肝肾功能检查；随时记录可能由药物引起的不良反应，治疗过程中若病人同时出现不同的不良反应，仅取其主要的不良反应记录。

1.6 疗效评定标准 癫痫治疗效果以癫痫发作次数减少率表示，减少率=[(治疗前发作次数-治疗后发作次数)/治疗前发作次数]×100%[5]。控制：观察期内无癫痫发作；显效：观察期内发作频率减少75%～99%；有效：发作频率减少50%～74%；无效：发作频率没有减少或减少50%以下；恶化：发作频率增加25%以上。

2 结 果

2.1 各时间段癫痫发作频次及持续时间比较 治疗后3个月、6个月的癫痫发作频次较治疗前3个月明显减少(P<0.05)，持续时间较治疗前3个月明显缩短(P<0.05)；治疗后6个月的癫痫发作频次较治疗后3个月明显减少(P<0.05)，持续时间较治疗后3个月明显缩短(P<0.05)。详见表1。

时间n癫痫发作频次次持续时间min治疗前3个月3713.32±9.38 6.38±0.79 治疗后3个月377.03±5.091)3.24±0.371)治疗后6个月374.67±2.371)2)1.85±0.211)2) 与治疗前3个月比较,1)P<0.05;与治疗后3个月比较,2)P<0.05。

2.2 治疗后3个月、6个月临床疗效比较 治疗后3个月总有效率为27.0%，治疗后6个月总有效率为54.1%，治疗后6个月与3个月比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 治疗后3个月、6个月临床疗效比较

2.3 治疗前后不良反应情况比较 运用定痫汤加味之前曾出现感觉异常6例，食纳差、恶心等食欲改变13例，腹胀便秘7例，肝功能异常5例，皮疹3例；在运用定痫汤加味治疗的过程中，有3例出现感觉异常，7例出现食欲改变症状，5例腹胀便秘，2例肝功能异常，1例皮疹。治疗前和治疗后的不良反应发生率分别为91.9%和48.6%，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 治疗前后不良反应情况比较

3 讨 论

癫痫是由多种原因导致的大脑神经元反复高度异常同步化放电引起短暂中枢神经元功能缺失的临床综合征[6]。我国每年新发癫痫病人65万～70万，20%～30%病人由于对多种AEDs耐药而发展成为DRE[3]。癫痫属中医“痫病”范畴，痫病首见于《内经》，《素问·奇病论》不仅提出“胎病”“癫疾”的病名，并指出发病与先天因素有关[7]。“诸暴强直，皆属于风……诸风掉弦，皆属于肝”。其病因多责之于先天禀赋不足，情志失调，脑补外伤，饮食不节，劳累过度，或患它病之后，造成脏腑功能失调，痰浊阻滞脑窍，气机逆乱于内，风阳内动加之，使脑窍神明受蒙，故见神识不清，双目上视，喉中痰鸣，肢体抽搐等症状[7]。DRE大多数病人辨证属于风痰闭阻证，属于痰浊内盛，气机逆乱，风阳上扰清窍，因此治疗上以豁痰开窍、熄风定痫、开窍定痉为主。 定痫汤是由程钟龄《医学心悟》中的定痫丸化裁而来，有豁痰熄风、开窍止痉之功效；主治风痰闭阻之痫证[8]。方中竹沥甘寒滑利，善治痰迷、大热、风痉、癫狂，具有清热化痰，镇惊利窍之效，配以胆南星清火涤痰，熄风定痫，两药合用善治“一切中风、风痫、惊风”。二味均为治痰热惊痫之要药，用以为君。半夏、茯苓、陈皮、川贝母、姜汁，健脾和胃，理气化痰，五味均可助君药化痰之功；天麻、僵蚕、全蝎，平肝熄风，通络定痉，此三味，可助君药熄风之力。以上八味，共为臣药。石菖蒲、远志开窍化痰，以启复神明；麦冬、丹参滋阴清热，养血不留瘀；朱砂、茯神、琥珀清心宁神，镇惊定痫，合而为佐药；甘草味甘，扶脾缓肝，所谓“肝苦急，急食甘以缓之”，兼调和诸药，以为佐使。全方君臣佐使联合使用，豁痰熄风，开窍定痫之效力大增。

现代药理学研究表明：中药方剂中的有效成分具有明确的抗癫痫作用，从全蝎主要成分蝎毒中提纯的抗癫痫肽(anti-epilepsy petide，AEP)抗癫痫的作用更显著[9]。林双峰等[10]研究表明石菖蒲去油水提液能抑制神经元细胞内P糖蛋白的表达，达到治疗DRE的效果；有研究表明石菖蒲能抑制神经元凋亡，起到一定的脑保护作用[11]。天麻有效成分天麻素可以抑制大脑海马的谷氨酸、多巴胺等兴奋性氨基酸的释放，以及促进γ-氨基丁酸(GABA)等抑制性神经递质的释放，从而抑制大脑电活动，降低神经元的兴奋性，起到抗癫痫的作用[12]。半夏中的生物总碱可明显减少海马兴奋性氨基酸谷氨酸的释放，从mRNA水平增加GABA-A受体，研究提示，兴奋GABA-A受体能抑制癫痫的发作，从而达到抗癫痫效果[13]，以上表明定痫汤的抗癫痫疗效是有充分的理论依据。

本研究显示：运用定痫汤加味治疗DRE风痰阻络证疗效显著。治疗后3个月、6个月的癫痫发作频次较治疗前3个月明显减少(P<0.05)，持续时间较治疗前3个月明显缩短(P<0.05)；治疗后6个月的癫痫发作频次较治疗后3个月明显减少(P<0.05)，持续时间较治疗后3个月明显缩短(P<0.05)。治疗后的不良反应率低于治疗前。

综上所述，定痫汤加味治疗DRE风痰阻络证病人，可以改善癫痫发作、提高疗效和降低不良反应发生率。本试验纳入病例数相对较少、观察周期较短、癫痫发作时中医症状方面也缺乏客观明确标准，仅能初步说明定痫汤治疗DRE风痰阻络证临床疗效较单纯西药AEDs疗效明显，不良反应减少。今后应开展大样本、随机、双盲、双模拟对照的临床试验，并可适当延长观察周期，从多方面观察中药的疗效，为临床治疗提供更可靠的指导依据。

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(本文编辑郭怀印)

Clinical Observation on Modified Dinxian Decoction in the Treatment of Drug-resistant Epilepsy with Wind and Phlegm Obstruction Syndrome

Gou Yulan，Zhang Jing，Chen Chunpeng，Zhang Xiaomin，Li Jing，Zhou Lianzhi

Wuhan No.1 Hospital，Wuhan 430022，Hubei，China

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of modified Dinxian decoction (MDD) in the treatment of drug-resistant epilepsy (DRE) with wind and phlegm obstruction syndrome.MethodsForty patients with DRE and wind and phlegm obstruction syndrome were treated by MDD on the basis of the original antiepileptic drug (AEDs) for 2 courses (3 months for a course of treatment).The frequency of seizure，duration of attack，total，effective rate and adverse reactions were recorded before and after treatment.ResultsAfter treatment of 3 months and 6 months，the number of seizures，seizure duration decreased significantly compared with that before treatment of 3 months (P<0.05)，which was lower after treatment of 6 months than that after treatment of 3 months (P<0.05).After treatment of 6 months，the seizure frequency and duration of attack were less than that treatment for 3 months.After treatment of 3 months and 6 months，the total efficiency were 27.0% and 54.1%，respectively，the difference was significant (P<0.05).The rate of adverse reactions after treatment were decreased compared with that before treatment (P<0.05).ConclusionMDD is effective and safe in patients with DRE and wind and phlegm obstruction syndrome，and the adverse reaction is less.

drug-resistant epilepsy；wind and phlegm obstruction syndrome；modified Dinxian decoction；antiepileptic drug；epilepsy

湖北省自然科学基金面上项目(No.2013CFB365)

1.湖北省武汉市第一医院(武汉 430022)，E-mail：gougouxuan@126.com；2.湖北中医药大学

信息：笱玉兰，张静，陈春鹏，等.定痫汤加味治疗风痰闭阻证耐药性癫痫的临床研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(16)：1963-1965.

R743 R255.2

：Adoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2017.16.004

：1672-1349(2017)16-1963-03

2017-02-26)