中国肾小管间质肾炎－葡萄膜炎综合征的疾病特征及研究现况

黄隽文 杨 莉 刘章锁

中国肾小管间质肾炎－葡萄膜炎综合征的疾病特征及研究现况

黄隽文 杨 莉 刘章锁

肾小管间质肾炎－葡萄膜炎（tubulointerstitial nephritis and uveitis，TINU）综合征是一类以急性肾小管间质肾炎（acute tubulointerstitial nephritis，ATIN）伴发眼部葡萄膜炎为主要特征的疾病。1975年首次发现至今，全球已先后报道300余例TINU综合征病例［1］。由于TINU综合征发病率低，临床漏诊率高，全球尚无大规模的流行病学研究。2015年日本研究机构检索国际及日本文献资料，识别出102例日本TINU综合征患者［2］，为迄今报道TINU综合征患者数量最多的国家，而中国尚无全国性的统计分析。本研究检索2000年1月至2016年12月国际及中文数据库内中国TINU综合征患者相关文献共28篇，包括病例报告19篇，横断面研究4篇，队列研究1篇，综述4篇。现就中国TINU综合征患者的情况进行综述，揭示中国TINU综合征患者的人口学特征、临床特点及研究现况，以提高医疗工作者对本病的认识。

一、TINU综合征患者的人口学特征

TINU综合征在中国的整体发病率尚不明确。北京协和医院2001年1月至2006年7月收治的45例成人ATIN患者中，仅8例（占17．8%）为TINU综合征［3］。北京大学第一医院2007至2012年肾穿刺活检诊断为ATIN的31例成年患者中，27．7%为TINU综合征，占同期该院所有成人肾穿刺活检0．7%［1］。

文献中共报道80例中国TINU综合征患者，就诊于北京、上海、江苏、浙江、河北、内蒙、香港、台湾等12个省自治区直辖市范围内的17个地区。其中49例报道于北京的两家医院，可能与多种因素相关，尚不能说明中国TINU综合征患者有明确的地域民族分布差异。该80例患者中，男性15人，女性65人，男女比为1∶4．3。全球TINU综合征患者男女比约为1∶3［4］，日本患者女男比2．3∶1［2］。文献中有明确年龄的31例患者年龄从15岁到75岁不等，平均年龄44．4岁，男性平均年龄29．7岁，女性平均年龄48．6岁（均经Shapiro－Wilk检验符合正态分布），与美国一项回顾性研究中TINU综合征倾向于发生于中年女性和青年男性的结果相似［5］。

二、TINU综合征患者临床特点

1．临床症状 TINU综合征患者多有非特异的全身炎症表现，如疲倦乏力、发热、体质量下降、厌食纳差等；部分患者有肾小管功能受损表现如夜尿增多等；眼部则有眼红、眼痛、视物模糊、畏光等症状。少部分患者有恶心呕吐、腰腹疼痛、关节痛、眼胀、流泪等症状。（表1）

表1 中国TINU综合征患者常见临床症状及阳性百分比

2．实验室检查 91．8%的TINU综合征患者红细胞沉降率加快，61．4%的患者C反应蛋白水平增高，89．1%患者轻度贫血。高球蛋白血症（尤其是高IgG血症）和补体异常也可见于部分TINU综合征患者，但88．2%患者自身免疫筛查为阴性，与国外文献中认知一致［4，6－7］。

TINU综合征患者95．0%有血肌酐上升，一般表现为非少尿型急性肾损伤。Li等［1］的研究中，31例TINU综合征患者血肌酐均高于正常范围，为304．4（142．0～1445．0）μmol／L，16%患者需要血液透析。96．9%患者有轻到中度的蛋白尿，其中90．6%患者24h蛋白尿总量小于2 g。患者近端肾小管功能损害特征明显，如肾性糖尿、氨基酸尿，以及尿微球蛋白、尿NAG酶明显升高，部分患者有无菌性白细胞尿、血磷降低、范可尼综合征等。此外，83．3%的患者尿浓缩功能受损（表2）。

3．肾脏病理 TINU综合征患者肾穿刺活检病理符合ATIN诊断，以肾间质弥漫水肿伴淋巴细胞和单核细胞浸润和肾小管变性萎缩为主，部分患者存在一定程度的肾间质纤维化。肾小球和肾血管多正常或仅有轻微病变。PASM、Masson染色阴性。免疫球蛋白和补体免疫荧光大多阴性，少数病例有C3在血管壁及间质的沉积。电镜未见肾小球电子致密物沉积。一位两年前曾有“眼红”病史的患者，肾脏病理以慢性肾小管间质肾炎为主，但根据其此次发病特点及肾间质灶状淋巴单核细胞浸润的情况也予以了TINU综合征的诊断［8］。2014年，日本有一例TINU综合征患者的肾脏病理除肾小管间质肾炎的改变外，还合并有IgA肾病。我国除1例TINU综合征患者合并高血压肾小动脉硬化症［9］外，尚无TINU综合征合并其他肾病的报道。

表2 中国TINU综合征患者实验室检测及阳性百分比

4．葡萄膜炎特征 TINU综合征患者葡萄膜炎可发生于ATIN前、ATIN后或与ATIN同时发生。我国病例中40% TINU综合征患者的葡萄膜炎发生于ATIN之前或与之同时发生，60%发生于ATIN之后，比例与其他国家相近［4，10］。

我国葡萄膜炎资料完整的36病例中，38．9%为单侧葡萄膜炎，61．1%为双侧葡萄膜炎。5例有大于两年的眼红、眼痛病史或陈旧性葡萄膜炎。Mandeville等［4］关于TINU综合征的分级诊断中定义TINU综合征典型的葡萄膜炎为发生于ATIN前2个月到后12个月的双侧突发前葡萄膜炎。我国27篇TINU综合征的报道及研究中仅有2篇由眼科单位发表，肾脏内科独立发表的文章中鲜有对TINU综合征患者葡萄膜炎发病急缓、病变部位、眼科检查及病程特点的描述。

三、诊断

1985年Vanhaesebrouck首次提出TINU综合征的概念时明确，TINU综合征应为炎症综合征、肾小管间质肾炎及葡萄膜炎的三联诊断，三方面的临床或病理特征缺一不可［11］。此外，国际上最经典的TINU综合征分级诊断标准中则以肾功能异常、尿检异常、大于两个月的系统疾病状态和典型的葡萄膜炎的证据强度作为分级依据［4］。

我国对TINU综合征的诊断常基于特发性ATIN的诊断之上。青少年或成年女性发生非少尿型急性肾损伤，伴有发热、轻至中度蛋白尿、肾性糖尿、血沉快及高γ球蛋白血症等，肾脏病理组织特征为典型的ATIN，且可以除外药物、感染、系统性疾病，如结节病、干燥综合征、狼疮、韦格纳肉芽肿、白塞病等，临床上确无病因可寻时，则诊断为特发性ATIN。对于特发性ATIN的患者应仔细询问病史并长期监测眼部情况，如患者在病史或病程中出现眼部葡萄膜炎时即可诊断TINU综合征［12］。

由于TINU综合征葡萄膜炎与ATIN的发生多不同时，故对眼科首诊的葡萄膜炎患者或葡萄膜炎反复发作病因不明者，也应规范血、尿、肾脏功能的检查，以避免TINU综合征的漏诊［13］。

四、治疗

TINU综合征患者的治疗因缺乏循证医学的证据尚无规范化的指南，我国报道中多给予以糖皮质激素0．5～1 g·kg－1·d－1静脉应用或口服，6～8周减量；但激素应用的总疗程从14周到207周不等，3例患者需要小剂量激素维持治疗。80例TINU综合征病例中17例行大剂量短程激素治疗或激素冲击治疗，9例联合应用环磷酰胺、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、来氟米特等免疫抑制剂，环磷酰胺累积量4～8 g。合并有尿毒症及电解质紊乱等患者予以对症、透析等支持疗法。

TINU综合征葡萄膜炎的治疗多采用糖皮质激素类药物滴眼或球旁注射，部分应用非甾体类抗炎药物及抗生素类滴眼液，少数患者需扩瞳类药物防止虹膜后黏连等并发症。

五、随访及预后

22病例报告的随访时间为0～48个月，其中15例随访时间小于两个月。横断面研究及前瞻性队列研究的随访时间较长，多大于12个月［1，3，14－16］。随访时间小于2个月的个案报道中，患者经治疗均有临床症的状减轻和血、尿等指标的好转，个别患者遗留肾性糖尿［17］；观察大于12个月的7例个案报告中，患者血肌酐均恢复正常且无肾病复发，1位患者随访36个月时仍有肾小管性蛋白尿及肾性糖尿［18］。但Li等人随访中位数37个月的前瞻性成人队列研究中，80%的患者在ATIN后12个月时已发展为慢性肾脏病3～4期，88%的患者仍有肾小管功能不全，共计92%患者的肾脏损伤恢复欠佳［1］，法国成人TINU综合征研究也有肾脏预后不佳的结果［19］。长期的随访及肾脏功能监测，有助于更加准确地评估TINU综合征的肾脏预后。

TINU综合征患者的葡萄膜炎有反复发作的倾向。南京军区总医院5例TINU综合患者中3例在停用口服激素后出现葡萄膜炎的复发，需重新加用糖皮质激素。且即使急性肾损害后长期使用糖皮质激素，仍不能有效预防葡萄膜炎的发作［15］，与德国研究结果一致［20］。

六、发病机制

TINU综合征的发病机制尚不明确，我国TINU综合征22篇个案报告中5例患者起病初期有高热、咳嗽咳痰等上呼吸道感染的征象，2例有尿路感染，1例患带状疱疹，1例存在慢性胆囊炎。22名患者中仅有5例否认药物过敏史，9例患者起病时使用过喹诺酮类、青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、林可霉素、甲硝唑等抗生素药物，1例患者确诊前有2个月的非甾体类抗炎药应用史，1例患者长期服用“北京0号”降压药。虽然TINU综合征患者的临床表现与感染性或药物性肾小管间质肾炎不完全相同，但感染或药物介导的免疫反应仍被认为是可能的病因［21］。

患者血清免疫学异常和肾活检炎性细胞浸润均提示免疫机制的紊乱，细胞免疫和体液免疫均参与了致病［22－24］。Tan等［14］的研究发现mCRP（modified C－reactive protein）可能为TINU综合征患者肾小管及眼组织的交叉抗原。肾穿刺时高水平的IgG型抗mCRP抗体是ATIN患者发生葡萄膜的独立危险因素，对ATIN的患者进行抗mCRP抗体检测可早期识别TINU综合征［1］。杨晓春等［18］报道一例TINU综合征患者治疗前外周血有高水平HLA－B27，经治疗病情缓解时，HLA－B27恢复正常，提示该病与自身免疫相关。

此外，TINU综合征合并自身免疫抗体阳性、高血压、糖尿病、甲状腺疾病、胆石症也有报道，但均不能预测TINU综合征的发生及更差的预后［1，9，18，25－26］。

七、总结

我国对于TINU综合征的认知经历了疾病识别、病例分享及小样本研究的三个阶段。早期关于TINU综合征文献多以国外文献翻译及综述为主，近年来TINU综合征的病例报道逐渐增多。我国文献报道的80例TINU综合征患者中，53例来源于2010年后发表的文章，45例源于2010年后的小样本研究。

目前对TINU综合征的发病尚无全国性的统计，无地区、民族分布差异的证据。但61．3%患者均确诊于北京的两家医院，说明TINU综合征在全国范围内仍有较大的研究空间。建立全国多中心诊治体系有利于提高对我国TINU综合征的进一步认识。

已发表的TINU综合征病例报告及小样本量研究大多由肾脏内科单位撰写，对TINU综合征患者葡萄膜炎特征及诊治描述相对贫乏，且均基于成人患者的研究。TINU综合征在日本是青少年葡萄膜炎第二大发病原因［27］，因此肾脏内科、眼科、儿科都应该加强对该病的警惕。对于特发性ATIN患者应进行眼科病史的询问及必要的眼科筛查，对眼科症状的监测也有助于TINU综合征的早期识别；对于葡萄膜炎患者应进行血、尿、肾小管功能的检测，避免漏诊。中国TINU综合征患者的规范诊治、随访，以及病因研究仍待广大同行的共同努力。

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2017－01－12

2017－04－15）

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刘章锁，E－mail：zhangsuoliu＠sina．com