西那卡塞联合小剂量骨化三醇治疗透析患者继发性甲状旁腺功能亢进的疗效观察

罗 贞 史添立 周 君 潘妙霞

西那卡塞联合小剂量骨化三醇治疗透析患者继发性甲状旁腺功能亢进的疗效观察

罗 贞 史添立 周 君 潘妙霞

目的 探讨西那卡塞联合小剂量骨化三醇对透析患者继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）的疗效及安全性。方法 纳入海口市人民医院2012年1月至2015年9月确诊为终末期肾病并且已经透析治疗的SHPT患者84例，其中男41例，女43例，年龄61～89岁，随机分为2组，每组各42例。对所有纳入研究的患者进行终末期肾病的基础治疗，包括饮食控制、降压、促红细胞生成素等治疗，根据实验室检测结果决定对治疗药物加量或减量或维持现有剂量，每2～4周调整1次剂量。对照组采用进食时口服盐酸西那卡塞片，初始剂量为25 mg／d，最大剂量75 mg／d。治疗组在对照组基础上口服骨化三醇胶丸，初始剂量为0．25μg／d，每2～4周调整1次剂量，若能耐受则调节剂量至最大剂量0．5μg／d。2组均连续治疗3个月，分别观察2组患者治疗前及治疗后6个月的血钙、血磷、全段甲状旁腺素（immunoreactive parathyroid hormone，iPTH）水平，并进行统计分析。结果 治疗6个月结束后，2组的iPTH及血磷与治疗前比较明显下降（P＜0．05），治疗组血钙水平未见明显变化（P＞0．05），对照组的血钙水平与治疗前相比下降（P＜0．05）。和对照组比较，治疗组iPTH下降的更明显下降（P＜0．05）。结论 西那卡塞联合小剂量骨化三醇治疗能够降低终末期肾脏病继发甲状旁腺功能亢进患者的甲状旁腺激素，且并可降低血磷水平，对高转运型肾性骨病起到安全有效的治疗作用。

继发性甲状旁腺功能亢进；西那卡塞；骨化三醇；终末期肾病

随着医疗技术的进步，肾脏替代治疗的普及，透析患者的生存时间较前已明显延长，出现的并发症也随之增加［1］。矿物质与骨代谢紊乱是终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）患者的重要并发症，其特有的磷酸盐代谢紊乱、继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）与透析患者死亡危险性的增加明显相关，严重影响患者的生存率和生活质量［2］。多数文献报道降低血磷、血钙水平及改善SHPT都是改善患者生存率的主要措施，如果能进行合理的临床干预，则可延缓及减轻矿物质和骨代谢紊乱的进一步发展，并改善各种临床症状［3－4］。本研究运用目前临床常用的不同干预方法观察ESRD合并SHPT患者甲状旁腺激素、钙磷代谢的情况，以探讨不同治疗模式对SHPT疗效的影响，现报道如下。

资料与方法

一、研究对象

选择海口市人民医院2012年1月至2015年9月确诊为ESRD并且已接受透析治疗的SHPT患者84例，其中男41例，女43例，年龄61～89岁，平均年龄（63．2±15．3）岁，平均透析时间（53．1±26．7）个月。84例患者原发病分别为慢性肾小球肾炎37例，糖尿病肾病21例，狼疮肾炎11例，高血压肾病8例，乙肝相关性肾炎3例，慢性移植肾病2例，梗阻性肾病2例；有19例接受血液透析，65例接受腹膜透析；有12例患者在治疗前经彩超或ECT检查证实有甲状旁腺增生伴结节形成（直径＞10 mm），其中有2例在用药前曾行甲状旁腺切除术治疗，术后复发继发甲状旁腺功能亢进。纳入标准：①病情稳定，临床诊断均达到了慢性肾脏病5期，接受常规透析治疗≥3个月；②全段甲状旁腺素（immunoreactive parathyroid hormone，iPTH）大于300 ng／L。排除标准：①严重心脑血管疾病；②吞咽困难；③胃肠道疾病，包括活动性消化性溃疡、溃疡性结肠炎、克罗恩病和肠狭窄；④严重肝脏、胆道疾病；⑤疑似或确诊的恶性肿瘤；⑥癫痫病史及血钙低患者。本实验经海口市人民医院伦理委员会批准，所有研究对象自愿签署知情同意书。

二、方法

1．分组 将84例患者依随机数字表法分为对照组和治疗组，每组各42例。对照组男25例，女17例，年龄61～89岁，平均年龄（63．4±15．8）岁；原发病分别为慢性肾小球肾炎16例，糖尿病肾病12例，狼疮肾炎5例，高血压肾病5例，其他4例。治疗组男26例，女16例，年龄61～88岁，平均年龄（63．1±14．3）岁；原发病分别为慢性肾小球肾炎21例，糖尿病肾病9例，狼疮肾炎6例，高血压肾病3例，其他3例。2组患者一般资料及原发病相比差异没有统计学意义（P＞0．05），具有可比性。

2．治疗方法 对所有纳入研究的患者进行ESRD的基础治疗，包括饮食控制、降压、促红细胞生成素等治疗。每隔2周定期监测患者、血钙、血磷、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）及治疗前腹膜透析液、尿液尿素氮、肌酐水平，根据其结果决定对治疗药物加量或减量或维持现有剂量，每2～4周调整1次剂量。

对照组采用进食时口服盐酸西那卡塞片，整片吞服，初始剂量为25 mg／d，最大剂量75 mg／d。治疗组在对照组基础上口服骨化三醇胶丸，初始剂量为0．25μg／d，每2～4周调整1次剂量，若能耐受则调节剂量至最大剂量0．5μg／d。2组均连续治疗3个月，所有患者同时配合低蛋白、低磷饮食治疗（每天蛋白控制少于30 g，磷少于350 mg）。

3．观察指标 分别观察2组患者治疗前及治疗后6个月的血钙、血磷、iPTH水平，以了解两种不同干预方法的治疗效果。下降率＝（治疗前－治疗后的表达水平）／治疗前的表达水平×100%。

三、统计学处理

采用SPSS 21．0软件对数据做统计分析，遵循正态分布而且方差齐性，非正态分布资料采用中位数表示；本研究中计量资料数据正态分布资料采用均数±标准差表示，故组间的比较采用独立样本t检验；P＜0．05表示差异有统计学意义。

结 果

一、治疗前后iPTH变化

治疗6个月结束后2组的iPTH均明显下降，与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0．05）；和对照组比较，治疗组iPTH下降的更明显（P＜0．05）。（表1）

表1 治疗前后2组患者iPTH的变化

二、治疗前后血钙与血磷水平比较

治疗6个月结束后，2组的血磷与治疗前比较明显下降（P＜0．05），对照组的血钙水平与治疗前相比下降（P＜0．05），治疗组血钙水平未见明显变化（P＞0．05）。（表2）

表2 治疗前后2组患者血钙和血磷的变化

三、不良反应发生情况

治疗过程中，对照组发生恶心呕吐4例，腹泻2例，肌痛1例，高血压2例，不良反应发生率为19．01%；治疗组发生恶心呕吐2例，肌痛1例，高血压1例，不良反应发生率为9．52%。2组不良反应发生率比较，差异具有统计学意义（P＜0．05）。

讨 论

目前，由于相当一部分ESRD患者未能有效控制钙磷代谢，造成钙磷代谢紊乱而出现SHPT，严重影响患者的生存质量［5－7］。钙离子敏感性受体（calcium－sensing receptor，CaSR）是甲状旁腺细胞膜表面控制甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）调节的主要受体，同时还可以调节PTH基因的转录和甲状旁腺的细胞的增殖，因此如何提高治疗的效率是学者们不断追求的治疗目的［8］。

西那卡塞是一种拟钙剂，具有较高的生物活性，可以上调CaSR和维生素D的表达水平，从而增强钙离子和活性维生素D对PTH分泌的抑制作用。西那卡塞对甲状旁腺有抑制作用，可以调控甲状旁腺细胞的增殖周期，从而影响甲状旁腺腺体的体积［9－11］。可直接结合CaSR从而模拟钙离子对受体的作用，直接激活CaSR，从而降低PTH［12］。但西那卡塞可能引起继发性的低血钙，及恶心、腹泻、呕吐、骨痛等常见的不良反应［13－15］。骨化三醇是选择性的维生素D受体激活剂，是治疗SHPT的主要药物之一，不仅作用于甲状旁腺，减少甲状旁腺细胞增殖，减低ATH基因转录，抑制PTH的合成与分泌，促进小肠对钙的吸收并增加甲状旁腺细胞中维生素D受体的表达。大剂量的骨化三醇不仅能促进钙的吸收，同时亦可抑制甲状旁腺细胞的增生，从而抑制PTH分泌［16－18］。故骨化三醇与西那卡塞联合使用对于低钙血症有一定的疗效，对降低其的不良反应也有一定意义。

本研究通过观察2种干预方法对患者治疗前后钙磷水平、甲状旁腺激素及血清钙磷清除效果，结果发现治疗6个月后，2组的甲状旁腺激素、血清磷与治疗前比较明显下降，对照组的血钙水平与治疗前相比下降，治疗组血钙无明显变化。2种方法对SHPT患者的PTH具有良好的调节作用，且西那卡塞联合小剂量骨化三醇可降低血磷水平，其不良反应发生率更低。

综上所述，西那卡塞联合小剂量骨化三醇能够更有效的清除SHPT患者的甲状旁腺激素，还能调节患者血磷水平，且不容易出现低钙血症，疗效显著。

［1］ 胡家昌，丁小强，滕杰．急性肾损伤肾脏替代治疗时机的研究进展［J］．中华肾脏病杂志，2015，31（9）：715－720．

［2］ 张敬丽，封素娟，李寒，等．甲状旁腺切除对维持性血液透析患者肾性贫血的影响［J］．中国血液净化，2016，15（3）：168－171．

［3］ Cozzolino M，Pasho S，Fallabrino G．Pathogenesis of secondary hyperparathyroidism［J］．Int J Artif Organs，2009，32（2）：75－80．

［4］ Harvey PR，Holt A，Nicholas J，et al．Is an average of routine postdialysis blood pressure a good indicator of blood pressure control and cardiovascular risk［J］．NEPHROL，2013，26：94－100．

［5］ 肖智，张娜，张敏，等．西那卡塞在慢性肾脏病所致甲状旁腺功能亢进中的临床应用进展［J］．中国实验诊断学，2015，19（1）：168－170．

［6］ 韩年华，包民慧，谈晓峰．骨化三醇冲击治疗尿毒症继发性甲状旁腺功能亢进疗效观察［J］．齐齐哈尔医学院学报，2013，34（18）：2665－2666．

［7］ Peter N，Van Buren，Jula K Inrig．Hypertension and hemodialysis：pathophysiology and outcomes in adult and pediatric populations［J］．PediatrNephrol，2012，27（3）：339－350．

［8］ Blake PG，Bargman JM，Brimble KS，et al．Clinical Practice Guidelines and Recommendations on Peritoneal Dialysis Adequacy2011［J］．Perit Dial Int，2011，31（2）：218－239．

［9］ Booth J，Pinney J，Davenport A．N－terminal proBNP－－marker of cardiac dysfunction，fluid overload，or malnutrition in hemodialysis patients？［J］．Clin J Am SocNephrol，2010，5（6）：1036－1040．

［10］丁舒，陈伟，任洁，等．骨化三醇冲击治疗尿毒症继发性甲状旁腺功能亢进疗效观察［J］．药物流行病学杂志，2015（8）：448－450．

［11］Davenport A．Changes in N－terminal pro－brain natriuretic peptide correlate with fluid volume changes assessed by bioimpedance in peritoneal dialysis patients［J］．Am J Nephrol，2012，36（4）：371－376．

［12］Nishikimi T，Kuwahara K，Nakao K．Current biochemistry， molecular biology，and clinical relevance of natriuretic peptides［J］．J Cardiol，2011，57（2）：131－140．

［13］程小丽．骨化三醇冲击疗法治疗继发性甲状旁腺功能亢进30例疗效观察［J］．海南医学，2012，23（16）：64－65．

［14］Papakrivopoulou E，Lillywhite S，Davenport A．Is N－terminal probrain－type natriuretic peptide a clinically useful biomarker of volume overload in peritoneal dialysis patients？［J］．Nephrol Dial Transplant，2012，27（1）：396－401．

［15］Chang TI，Kang EW，Lee YK，et al．Higher peritoneal protein clearance as a risk factor for cardiovascular disease in peritoneal dialysis patient［J］．PLoS One，2013，8（2）：e56223．

［16］马丽洁，李忠心，刘婧，等．继发性甲状旁腺功能亢进的血液透析患者骨代谢及骨密度研究［J］．北京医学，2014，36（10）：812－815．

［17］Tae Ik Chang，Jung Tak Park，Dong Hyung Lee，et al．High Peritoneal Transport Status is Not an Independent Risk Factor for High Mortality in Patients Treated with Automated Peritoneal Dialysis［J］．J Korean Med Sci，2010，25（9）：1313－1317．

［18］Paniagua R，Ventura MD，Avila－Díaz M，et al．PTH，fluid volume overload and dialysis modality are independent predictors of mortality in ESRD patients［J］．Nephrol Dial Transplant，2010，25（2）：551－557．

Efficacy and safety of xanthoxine combined with low－dose calcitriol in dialysis patients with secondary hy－perparathyroidism

LUO Zhen，SHI Tian－li，ZHOU Jun，PAN Miao－xia．
Department of Nephrology，Haikou Municipal People’s Hospital，Haikou570208，China

Objective To investigate the efficacy and safety of xinaxacet combined with lowdose calcitriol in patients with secondary hyperparathyroidism．Methods Eighty－four patients with secondary hyperparathyroidism who had been diagnosed as end－stage renal disease and who had been dialyzed from January 2012 to September 2015，including 41 males and 43 females with age ranging from61 to 89 years old，were randomly divided into two groups（n＝42 each group）．All patients underwent basic treatment of end－stage renal disease，including diet control，pressure reduction，and erythropoietin treatment．According to the results of laboratory tests to determine the amount of treatment or reduction or maintenance of the existing dose，every 2 to 4 weeks to adjust the dose．The control group was treated with oral cinnarashcitate tablets at an initial dose of 25 mg／d and a maximum dose of 75 mg／d．Treatment group in the control group based on oral ossification triol capsules，the initial dose of 0．25μg／d，Every 2 to 4 weeks to adjust the dose，if the tolerance is adjusted to the maximum dose of 0．5μg／d．Both groups were treated continuously for 3 months．The levels of serum calcium，serum phosphorus and total immunoreactive parathyroid hormone（iPTH）were measured before and 6 months after treatment，and the results were statistically analyzed．Results After treatment for 6 months，the levels of iPTH and serum phosphorus in both groups were significantly decreased（P＜0．05），and the levels of serum calcium in the treatment group had no significant change（P＞0．05）．The level of serum calcium in the control group was decreased as compared with that beforetreatment（P＜0．05）．As compared with the control group，the iPTH in the treatment group decreased more significantly（P＜0．05）．Conclusions The combination of cenolafine and low－dose calcitriol can reduce parathyroid hormone and the level of blood phosphorus in patients with terminal hyperthyroidism，and can obtain safe and effective therapeutic effect．

Secondary hyperparathyroidism；Xinacacus；Calcitriol；End stage renal disease

2016－06－23

2017－02－15）

10．3969／j．issn．1671－2390．2017．07．012

570208 海口，海口市人民医院肾内科