高危HPV检测联合液基细胞学检查在妊娠期妇女宫颈疾病筛查中的价值

倪倩++++++周跃华++++++倪云翔

[摘要] 目的 通过高危HPV检测联合液基细胞学检查结果的分析，探讨对妊娠期常规进行宫颈疾病筛查的必要性。 方法 选择2013年1 月～2015年12月在上海市同仁医院产科门诊首次产前检查时采用高危型人乳头状瘤病毒检查和液基细胞学检查进行联合筛查的孕妇7316例，对高危HPV阳性或TCT检查结果异常的孕妇做阴道镜评估，异常者行镜下组织学活检。 结果 7316例孕妇中，高危HPV检测阳性者584例，占7.98%，液基细胞学检查异常者180例，占2.46%。高危HPV检测对宫颈病变的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为91.40%、93.09%、14.55%、99.88%；液基细胞学检查分别为86.02%、98.62%、44.44%、99.82%，高危HPV检测联合液基细胞学检查分别为100.00%、92.55%、14.74%、100.00%。HPV负荷量与宫颈病变严重程度无关（P > 0.05）。 结论 在妊娠期妇女宫颈疾病筛查中，高危HPV检测联合液基细胞学检查方法相较于单独进行HPV检测和单独进行TCT检查，具有更高的敏感性及阴性预测值，能够及时发现宫颈病变，便于早期发现，早期治疗。

[关键词] 联合筛查；妊娠；人乳头状瘤病毒；宫颈液基细胞学；宫颈疾病

[中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）06（c）-0109-04

[Abstract] Objective To investigate the necessity of routine screening of cervical diseases during pregnancy through the high-risk HPV detection combined with TCT examination. Methods From January 2013 to December 2015， in outpatinet of Obstetrics， Shanghai Tongren Hospital， 7316 pregnant women received the high-risk HPV detection and TCT examination in the first prenatal examination were selected. Pregnant women with high-risk HPV positive or abnormal TCT results received the colposcopy assessment， and those abnormal women further received the microscopic histological biopsy. Results In 7316 pregnant women， there were 584 high-risk HPV positive pregnant women， accounting for 7.98%， and 180 pregnant women with abnormal TCT examination， accounting for 2.46%. The sensitivity， specificity， positive predictive value and negative predictive value of high-risk HPV detection for cervical lesions was 91.40%， 93.09%， 14.55% and 99.88%， respectively， those of TCT examination was 86.02%， 98.62%， 44.44% and 99.82%， respectively， and those of high-risk HPV detection combined with TCT examination was 100.00%， 92.55%， 14.74% and 100.00%， respectively. There was no significant correlation between HPV load and severity of cervical lesions （P > 0.05）. Conclusion In terms of cervical disease screening for pregnant women， the high-risk HPV detection combined with TCT examination has a higher sensitivity and negative predictive value than that of single application of HPV detection and TCT examination， which can find the cervical lesions timely， so that the disease can be detected and treated early.

[Key words] Combined screening； Pregnacy； Human papilloma virus； Liquid-based thin-layer cervical cytology； Cervical diseases

近年來，随着生育年龄的推迟，二胎多胎孕妇的增加，妊娠期宫颈疾病的发病率也相应增加。妊娠期进行宫颈疾病的筛查能及时发现宫颈癌及宫颈上皮内病变。上海市同仁医院（以下简称“我院”）目前对妊娠期宫颈疾病的筛查方法采用三阶梯检查方法，本文通过回顾性研究2013～2015年筛查结果，探讨高危HPV检测联合液基细胞学检查对妊娠期宫颈疾病筛查的可行性与积极意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年1 月～2015年12月在我院产科门诊接受正规产检的孕妇7316例，年龄25～40岁，平均（28.4±0.1）岁，孕周在15～20周，均为首次产前检查时常规行高危HPV检测联合液基细胞学检查，结果显示高危HPV阳性者或TCT结果ASC-US及以上级别的均需行阴道镜镜下评估，异常者再行镜下组织学活检。

1.2 方法

1.2.1 人乳头状瘤病毒（HPV）检测 采用杂交捕获二代实验（HCⅡ）方法，利用免疫学技术并通过化学发光使基因信号放大的微孔板对标本中的病毒进行微量检测。检测13种高危型HPV，包括HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68。结果判断标准：标本中HPV-DNA的负荷量≥1.0 ng/L为阳性结果。采样之前7 d内要求受检者无性生活和局部用药史。

1.2.2 液基细胞学检测 检测方法为液基超薄技术（TCT），标本采用专用颈管刷收集子宫颈外口、宫颈管的脱落细胞，将含标本的保存液在ThinPrep 2000处理仪进行处理，然后制片。宫颈细胞学诊断依据TBS（the Bathesda System）诊断标准，本系统评价以如下细胞学结果为异常结果：性质未定的不典型鳞状细胞、性质未定的不典型腺细胞、低度鳞状上皮内病变、高度鳞状上皮内病变、宫颈鳞癌、原位腺癌、腺癌。

1.2.3 阴道镜下宫颈活检 对于高危HPV检测呈阳性或液基细胞學检查异常的孕妇，由阴道镜专科医生进行阴道镜评估，若镜下发现异常，则取宫颈组织学活检。活检前要求受检者7 d内无性生活和局部用药史。宫颈癌的前驱病变，宫颈鳞状上皮内病变程度划分：低度鳞状上皮内病变和高度鳞状上皮内病变。

1.2.4 敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值的计算方法 灵敏度=真阳性/（真阳性+假阴性），即有病诊断阳性的概率。特异度=真阴性/（假阳性+真阴性），即无病诊断阴性的概率。阳性预测值=真阳性/（真阳性+假阳性），即诊断为阳性中有病的概率。阴性预测值=真阴性/（假阴性+真阴性），即诊断为阴性中无病的概率。

1.3 统计学方法

采用SAS 9.3软件对数据进行分析，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，计数资料以率表示，采用Cochran-Armitage趋势检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 妊娠期高危HPV阳性的发生率

7316例孕妇中高危HPV检测呈阳性者584例，发生率为7.98%，阳性患者中液基细胞学检查结果性质未定的不典型鳞状细胞57例，低度鳞状上皮内病变65例，高度鳞状上皮内病变11例；宫颈活检低度鳞状上皮内病变57例，高度鳞状上皮内病变28例。

2.2妊娠期宫颈细胞学检查异常的发生率

7316例孕妇中细胞学检查异常180例，发生率为2.46%，其中性质未定的不典型鳞状细胞90例，低度鳞状上皮内病变76例，高度鳞状上皮内级别病变14例。宫颈活检结果低度鳞状上皮内病变54例，高度鳞状上皮内级别病变26例。180例细胞学检查异常者中，HPV阳性者133例，阳性率为73.89%。

2.3 阴道镜宫颈活检的结果

7316例孕妇中，168例行阴道镜下宫颈活检，其中，慢性炎75例，低度鳞状上皮内病变64例，高度鳞状上皮内病变29例，其中1例为小灶疑有浸润，孕17周即行诊断性宫颈锥切术，病理诊断为宫颈微小浸润癌。

2.4 三种检查方法的比较

以组织病理学为诊断标准，比较高危型HPV检测、TCT筛查和联合筛查的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值，结果详见表1。

2.5宫颈活检结果与HPV感染关系

7316例孕妇中，168例行阴道镜下宫颈活检，其中高危HPV感染率91.67%，根据慢性炎、低度鳞状上皮内病变、高度鳞状上皮内病变分类，比较HPV感染的负荷量，差异无统计学意义（P > 0.05）。说明HPV负荷量与宫颈病变严重程度无关。见表2。

2.6 妊娠结局

93例妊娠合并宫颈上皮内病变中，1例孕17周宫颈锥切术明确为宫颈微小浸润癌，患者已生育，要求终止妊娠，33例剖宫产分娩，59例阴道分娩；新生儿体重（3342±425）g。

3 讨论

宫颈癌是女性生殖系统第二大恶性肿瘤，居女性癌症死因第4位，宫颈癌是唯一病因明确的恶性肿瘤，其发病与高危型人乳头状瘤病毒（HPV）持续感染有关[1]。宫颈病变诊断流程应遵循“三阶梯”，即细胞学和/或HPV检测、阴道镜检查和组织学活检[2]。妊娠期、分娩及产后6个月发生的宫颈癌又称妊娠相关性宫颈癌，Sood等[3]报道其发生率为0.02%～0.40%，是恶性肿瘤合并妊娠中最为常见的一种。与非妊娠期相比，妊娠期患者即使出现阴道流血的症状也往往首先考虑与妊娠相关的一些病理情况，而导致宫颈疾病的漏诊、误诊[4]。妊娠期宫颈疾病筛查的目的是及时发现妊娠合并宫颈浸润癌，严密监测妊娠期宫颈的癌前病变，通过后续治疗降低进展为宫颈浸润癌的风险[2]。有报道妊娠期宫颈疾病的细胞筛查阳性率为8.72%～16.47%[5-6]，本研究妊娠期细胞学筛查异常者180例（2.46%），低于已有的研究。国外研究妊娠并不增加HPV感染率，即妊娠期妇女与非妊娠期妇女面临HPV感染的风险是相同的[7-8]。本研究显示孕期妇女HPV感染率为8.00%，明显低于非妊娠期妇女，这可能是由于产科就诊者多是行常规产检的人群，这部分人群中多为健康群体。本研究发现高危HPV阳性者中宫颈上皮内病变85例（1.16%），宫颈上皮内病变的严重程度与HPV病毒负荷量之间无关。高危HPV检测对宫颈病变筛查的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为91.40%、93.09%、14.55%、99.88%，液基细胞学检查分别为86.02%、98.62%、44.44%、99.82%，高危HPV检测联合液基细胞学筛查分别为100.00%、92.55%、14.74%、100.00%。两者联合筛查是较理想的筛查方法，减少漏诊，具有更高的安全性[9-13]。我院所有进行联合筛查异常的孕妇均在妊娠中期行阴道镜下评估和宫颈活检，无一例发生流产或感染、大出血等并发症，因此，宫颈病变“三阶梯”诊断流程对妊娠期妇女是安全、可行的。

妊娠期宫颈病变的处理是一个临床难点，采用的处理方法既要考虑对宫颈疾病本身治疗的需要，又要考虑对胎儿的影响。本研究对所有HPV检测异常和细胞学检查异常的孕妇均行了宫颈活检，发现1例宫颈微小浸润癌，患者要求中止妊娠，并行宫颈手术治疗。妊娠期低度宫颈鳞状上皮内病变患者64例，妊娠期每10周阴道镜评估直至分娩，随访疾病无进展，妊娠期均未治疗，其中17例分娩后失访，其余病例产后6周再次行TCT和HPV联合筛查及阴道镜评估，镜下异常行宫颈活检，21例病理学诊断为低度鳞状上皮内病变，26例病理学诊断为慢性炎，因此，妊娠期宫颈低级别病变自然消退可能性较大，对于少数有生育要求且细胞学和阴道镜均未提示更大风险的宫颈低级别病变的妇女，产后可以定期随访[14-18]；本研究中，妊娠期宫颈高度鳞状上皮内病变患者29例，妊娠期每10周阴道镜评估直至分娩，随访疾病无进展，5例分娩后失访，1例宫颈微小浸润癌，其余病例产后6周阴道镜再次评估后行宫颈锥切术。

综上所述，妊娠期行宫颈疾病高危HPV检测联合液基细胞学筛查有助于宫颈疾病的早期诊断，宫颈活检对妊娠是安全的，活检所造成的创面出血主要采用压迫止血。对于妊娠期的宫颈鳞状上皮内病变应以随访为主，严密监测，分娩后如果患者孕期病理活检超过6个月需要再次活检排除更重病变。如果病理在半年内仍需阴道镜再次评估，可以将过度治疗最小化[19-21]。在分娩后行宫颈锥切前建议停止哺乳1个月以上，以减少创面的活跃出血。实际上，结合不同患者的意愿、医生技能、随访的便利性等众多因素综合考虑，在遵循妊娠期宫颈病变的诊治指南的前提下，采用针对每位孕妇的个性化方案才是最为合理的。

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