子宫内膜癌合并多原发恶性肿瘤的临床病理特征

荣春红，王 扬⋆，王秀红

（1.中日友好医院 妇产科；2.病理科，北京 100029）

临床论著

子宫内膜癌合并多原发恶性肿瘤的临床病理特征

荣春红1，王 扬1⋆，王秀红2

（1.中日友好医院 妇产科；2.病理科，北京 100029）

目的：探讨子宫内膜癌合并多原发恶性肿瘤（MPMN）患者的临床病理特点。方法：中日友好医院2003年1月～2015年3月接受手术治疗的子宫内膜癌患者共397例，回顾分析其中31例合并其他原发癌患者的临床资料。结果：子宫内膜癌合并多原发癌的发生率占同期子宫内膜癌的7.8％，子宫内膜癌中位发病年龄为50.3岁。原发癌的发生部位包括胃肠道、卵巢、乳腺、肺等。子宫内膜癌合并MPMN患者5年存活率为22.6％，存活时间中位数70±26.86个月，5年累积生存率55.8％，低于原发癌的5年生存率。原发癌间隔3年及以上者生存期较间隔3年以下者显著延长（P＜0.05）。结论：子宫内膜癌合并MPMN器官多为结直肠、卵巢、乳腺、肺等，其5年存活率低，两原发癌发病间隔超过3年者生存期延长。

子宫内膜癌；多原发恶性肿瘤；生存曲线

Author’s addressDepartment of Obstetrics&Gynecology，China-Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China

多原发恶性肿瘤（multiple-primary-malignant neoplasms，MPMN）是人体不同或同一器官出现两个或两个以上独立的肿瘤病灶，其病理类型相同或不同。目前有文献证实某些恶性肿瘤的发生有一定关联，如子宫内膜癌与肠道恶性肿瘤相关的Lynch综合征[1]，其临床特征和预后不完全明了。因此，对多原发恶性肿瘤病例进行研究，有助于此类患者的诊断及治疗。

1 资料和方法

1.1 临床资料

查阅中日友好医院妇产科及普通外科2003年1月～2015年3月收治的患者资料，筛选出子宫内膜癌合并多原发恶性肿瘤患者，所有患者均经手术、诊刮或内镜取材的病理诊断。通过病历、电话方式收集患者的发病时间、发病年龄、肿瘤部位、临床特点、病理资料、家族史、治疗及预后等情况。

1.2 诊断标准

参照1932年Warren和Gates制定的MPMN诊断标准：①有2个孤立的原发肿瘤；②每个肿瘤必须有明确的恶性特点；③除外转移瘤。本文31例子宫内膜癌合并多原发恶性肿瘤者均符合以上诊断标准。美国学者Moertel于1977年提出分类标准：多个恶性肿瘤发生的时间间隔＜6个月者为同时性 MPMN （synchronous MPMN，SMPMN），间隔时间＞6个月者为异时性MPMN（metachronous MPMN，MMPMN）。

1.3 生存评价

临床评价生存指标主要有总生存期及中位生存期，总生存期SMPMN以第一原发癌确诊日期作为起始时间，MMPMN为最末原发癌确诊日期至死亡或末次随访的时间。随访截止日期设为2015年5月1日，以电话或住院随访，随访时间3～336个月。

1.4 统计学方法

采用SPSS20.0软件处理数据。计数资料的组间比较采用t检验，用Kaplan-Meier法计算中位生存时间并绘制生存曲线。

2 结果

2.1 肿瘤分布情况

31例患者中双原发恶性肿瘤27例，三原发恶性肿瘤3例，六原发恶性肿瘤1例，共计69个原发病灶，累及脏器为女性内生殖系统、消化道、乳腺、呼吸系统等（见表1）。所有原发癌都按照其治疗原则行手术、化疗放疗或姑息治疗。

其中，1例患者为六原发肿瘤，按照时间顺序分别是1992年9月乙状结肠高分化腺癌，行手术加化疗，1992年12月胆管下段低分化腺癌，行胰十二指肠切除，1993年7月膀胱移行细胞癌（Ⅰ-Ⅱ）级，1996年输尿管下段多发乳头状移行细胞癌（Ⅱ-Ⅲ级）切除，2009年10月肾盂高级别乳头状尿路上皮癌，行根治术，2004年1月发现子宫中高分化内膜样癌Ib期。

2.2 临床病理特点

患者平均第一肿瘤发病年龄53.6±10.28岁（30～79岁），子宫内膜癌中位发病年龄 50.3岁（36～78 岁）。 31例中 25例（83．8％）患者有阴道流血和/或阴道排液症状，11例（41．9％）有子宫内膜癌三联征之一。有家族史者占32.26％，有记载CA125数值的 19例中，＞35U/L 者 2例 （10．5％），乳腺癌为第一原发肿瘤的患者术后发生子宫内膜癌，2例均服用三苯氧胺，分别服用2年及4年9个月。内窥镜活检、诊断性刮宫或手术后病理诊断间隔时间为肿瘤间隔时间，全组31例中SMPMN共5例，MMPMN 26例，MMPMN中第一肿瘤与第二肿瘤中位间隔时间51.27个月 （16～146个月），其中间隔时间≤60个月者17例，＞60个月10例。见表2、表3。

表1 肿瘤分布情况 n

表2 本组SMPMN病例临床病理特点

MMPMN中，首发癌为子宫内膜恶性肿瘤的13例，其中子宫内膜样癌9例，透明细胞癌4例；以其他器官原发癌为首发癌中，结肠癌最常见共9例，乳腺癌3例，肺腺癌1例。

2.3 生存情况分析

表3 本组MMPMN病例临床病理特点

图1 SMPMN间隔＜3年与≥3年组Kaplan-meier分析

31例中13例死亡，31例患者平均存活时间（119.21±33.08）个月，中位数（70.00±28.86）个月。末次患癌后5年存活率为22.6％（7/31），5年累积生存率55.8％，10年存活率3％（1/31）。

MMPMN患者5年累积生存率60％，SMPMN 5年累积生存率53.9％。两者间生存情况分析无显著性差异（P＞0.05）。 图 1 示，SMPMN第一和第二原发癌间隔≥3年者，累积存活时间显著长于间隔＜3年者（P＜0.05）。 SMPMN 中，第一和第二原发癌间隔≥5年者，累积存活情况无显著性差异（P＞0.05）。

3 讨论

多原发恶性肿瘤的病因复杂，包括环境 （吸烟、职业暴露、污染、紫外线照射）、遗传易感性、饮食、放化疗史、性别和内分泌等因素，以及这些因素之间的相互作用[2～4]。SMPMN较少见，约占10％；MMPMN多见，约占90％。子宫内膜癌患者合并第二个以上原发肿瘤的几率达10％～23％，本研究合并第二个以上的多原发癌占同期整体子宫内膜癌患者的6.8％，与吴坤等[5]报道相似。31例原发子宫内膜癌的中位发病年龄为50.3岁，较单发子宫内膜癌相对年轻。

本研究中除子宫内膜癌外，多原发癌累及部位为女性内生殖系统、结肠、乳腺、呼吸系统等，最多为结肠，占36.06％，与此前报道有差异。多数报道最多原发于女性生殖器官如卵巢、宫颈[5，6]。子宫内膜癌合并结直肠恶性肿瘤较多见，其中部分源于Lynch综合征[1，7，8]，属染色体显性遗传性疾病，由 DNA 错配修复（mismatch repair，MMR）基因突变引起，Lynch综合征妇女中，发生子宫内膜癌的风险为40％～60％，达到甚至超过结直肠癌（49％），已作为首发肿瘤引起临床重视[9]。本组患者符合Lynch综合征筛选条件者12例，需进一步验证MMR基因。另外子宫内膜癌外的原发癌多位于结直肠，且多是腺癌，对于不符合Lynch综合征的这部分患者值得进一步研究，也许和结直肠含有较多的ER，受相同的致癌因素的刺激有关。子宫内膜癌合并第二原发癌常见部位为女性生殖系统，如卵巢、乳腺等，同源组织或在相同致癌因素作用下发生病变。当某种因素引起其中1个器官（如卵巢）病变时，无论是化生性病变或肿瘤性病变，都可能引起其他器官（如输卵管、子宫或子宫颈）的病变。Dragoumis等[10]报道，卵巢恶性肿瘤与子宫体恶性肿瘤同时发生的可能性为2.9％，本研究有6例发生于卵巢或乳腺MPMN，符合以上观点。

本研究有多例继子宫内膜癌后的直肠癌、乳腺癌后的子宫内膜癌，且1例六原发肿瘤、3例三原发肿瘤的发生，提示放疗、化疗等药物治疗，影响身体正常细胞的DNA合成，造成的免疫抑制状态，对后续第二原发癌的发生有影响。据Okajima等[11]研究报道，第二肿瘤的发生可能与放疗有关，也有报道称约8％MPMN和5％妇科恶性肿瘤与第一肿瘤放疗史有关[12]，如何避免医源性引起或促进后续原发癌的发生也是值得思考的。

恶性肿瘤患者发生第二原发癌的概率比正常人高6倍。第二原发癌最常在第一肿瘤治疗后的1～3年内发生，平均5～7年，且间隔时间越短，预后越差[13]。本研究MMPMN的第一肿瘤与第二肿瘤中位间隔时间51.27个月（16～146月）；复发时间≥3年者较＜3年者生存期延长，但间隔时间≥5年后，生存曲线有差异，但无统计学意义。表明与发病间隔3～5年间的患者比较，发病间隔＞5年不显著延长生存期。我们推测，间隔期是否超过3年可能与多原发恶性肿瘤患者预后相关，但尚需大样本验证。

本研究中，子宫内膜癌Ⅰ期22例 （占71.0％），可能与所有患者选择的均是手术治疗而晚期未行手术治疗者未纳入有关。病理类型子宫内膜样腺癌24例（占77.4％），但末次患癌后5年存活率仅为22.6％，存活时间中位数70±26.86月，5年累积生存率55.8％。甚至低于子宫内膜癌Ⅲ期、Ⅱ期患者的5年生存率，低于结肠癌Ⅲ期、乳腺癌Ⅲ期患者。本组患者均接受手术放化疗等治疗，但生存率仍低，表明子宫内膜癌合并多原发癌患者预后较单个原发癌患者预后差。

MPMN的治疗与转移性恶性肿瘤及复发性恶性肿瘤不同。从本组小样本研究发现，32.2％的患者有家族遗传史，临床表现、病理类型亦与原发癌无明显差异，但预后却差异很大，有待进一步大样本的研究。

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Clinicopathological features of the multiple-primary-malignant neoplasms with endometrial carcinoma//

RONG Chun-hong，WANG Yang，WANG Xiu-hong//Journal of China-Japan Friendship Hospital，2017 Apr，31（2）：86-90

Objective：To analyze the clinicpathological featuers of the multiple-primary-malignant neoplasms（MPMN） associated with endometrial carcinoma.Methods：A total of 31 patients suffered from MPMN among the 397 cases of endometrial carcinomas operated in our hospital from Jan.2003 to Mar.2015.Their clinicopathological features were analyzed.Results：The incidence of MPMN was 7.8％among those with endometrial carcinoma.The median age of endometrial carcinomas patients was 50.3 years old.The major organs involved were colon，rectum，ovary，breast and lung.The 5-year survival rate of endometrial carcinomas with MPMN was 22.6％，the median survival time was 70±26.86 months.The accumulate survival rate in 5 years of endometrial carcinomas with MPMN was 55.8％，was the lowest of any primary malignant neoplasm.The median interval between the first and the second primary neoplasm exceeding 3 years prolonged lifetime significantly than those less than 3 years （P＜0.05）.Conclusion：The major primary malignant neoplasms with in endometrial carcinoma are often happened in colon，rectum，ovary，breast and lung et al.The 5 year survival rate is lower than any primary neoplasms.The median interval between the first and the second primary neoplasm exceeding 3 years will prolong lifetime.

endometrial carcinoma；multiple-primary-malignant neoplasms；survival curve

R711.74

：A

：1001-0025（2017）02-0086-05

10.3969/j.issn.1001-0025.2017.02.006

1*本文通讯作者。

荣春红（1978-），女，主治医师，医学博士。

2016-12-06 修回日期：2017-03-09