Ⅳ期肺腺癌初诊时转移特征和生存分析*

李 莎，吴 静，胡亚辉，韩星敏，刘保平，李彦鹏

1)郑州大学附属郑州中心医院核医学科 郑州 450007 2)郑州大学第一附属医院核医学科 郑州 450052

Ⅳ期肺腺癌初诊时转移特征和生存分析*

李 莎1)，吴 静1)，胡亚辉1)，韩星敏2)#，刘保平2)，李彦鹏2)

1)郑州大学附属郑州中心医院核医学科 郑州 450007 2)郑州大学第一附属医院核医学科 郑州 450052

#通信作者，男，1965年12月生，硕士，主任医师，教授，研究方向：肿瘤核医学，E-mail:XMhan@zzu.edu.cn

肺腺癌；表皮生长因子受体；转移；生存分析

目的：探讨初诊Ⅳ期肺腺癌患者转移的主要特征和临床预后。方法：回顾性收集160例经病理和全身成像证实的Ⅳ期肺腺癌患者的临床资料，应用Kaplan-Meier 方法计算生存率，采用Cox 多因素回归对预后因素进行分析。结果：肺腺癌最常见的转移部位为胸部淋巴结134例(83.8%)、肺/肺淋巴管101例(63.1%)和胸膜/心包71例(44.4%)。160例肺腺癌中位生存期为18.0个月，1、2、3 a生存率分别为64.6%、30.8%、20.1%。单因素生存分析结果显示，患者年龄、性别、肿瘤分化程度、胸部淋巴结有无转移、胸膜/心包有无转移、腹部/盆腔有无转移、颈部/腋窝淋巴结有无转移和有无用TKI治疗对生存率有影响(P<0.05)。Cox回归分析结果显示，影响Ⅳ期肺腺癌患者生存率的危险因素有肿瘤分化程度(OR=2.648，95%CI=1.689～4.150)、颈部/腋窝淋巴结是否转移(OR=2.517，95%CI=1.358～4.664)、腹部/盆腔是否转移(OR=2.005，95%CI=1.203～3.342)、胸部淋巴结是否转移(OR=1.972，95%CI=1.067～3.645)、是否用TKI治疗(OR=1.694，95%CI=1.073～2.675)、胸膜/心包是否转移(OR=1.664，95%CI=1.050～2.637)。结论：Ⅳ期肺腺癌有独特的转移特征；肿瘤分化程度，颈部/腋窝淋巴结、腹部/盆腔、胸部淋巴结、胸膜/心包是否转移，是否使用TKI治疗，可作为Ⅳ期肺腺癌患者预后的评价指标。

肺癌通常晚期发现，发现时多有远处转移，是男性最常见的恶性肿瘤，在2012年全球癌症统计中它是癌症致死的首要原因，在女性中，肺癌致死率在发达国家居首位，在欠发达国家居第2位[1]。大约80%的肺癌是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，其中腺癌占大部分，肺腺癌的发病率在世界范围内呈逐年上升的趋势[2]。许多因素与肺腺癌预后有关，易瑞沙肺癌生存评估(the Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer)研究[3]首先发现，女性、腺癌及东亚人群表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变率较高，从酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)中有较大获益。TKI通过与三磷酸腺苷竞争EGFR胞内区激酶催化位点，阻断EGFR激酶活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖、肿瘤血管的生成和转移，参与治疗晚期肺腺癌时能明显改善预后[4]。目前对于肺腺癌的转移和预后的影响因素不完全清楚，该研究旨在确定Ⅳ期肺腺癌患者是否有不同的转移特征和影响预后的相关因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2009年1月至2013年5月在郑州大学第一附属医院首次经病理证实的肺腺癌患者。入组标准如下：患者病理确诊为Ⅳ期肺腺癌，进行过全身成像，包括18F-FDG PET/CT和脑部MRI成像，随访满3 a。最后，共有160例患者符合标准。该研究获得郑州大学第一附属医院医学科研伦理委员会批准，患者知情同意。患者一般情况见表1。

1.2 患者转移情况的评价 利用18F-FDG PET/CT代谢显像及脑部MRI确认转移程度。有胸腔或心包积液时进行积液细胞学检查。转移病灶分为以下7个部位：脑、颈部/腋窝淋巴结、胸部淋巴结、肺/肺淋巴管、胸膜/心包、腹部/盆腔、骨。

1.3 随访 跟踪随访患者至2016年5月，记录死亡病例的死亡时间。患者确诊作为起始事件，随访终止、死亡或失访作为终点事件，终点事件与起始事件之间的时间间隔定义为患者的生存时间，生存时间以月计算。失访、死于其他原因或随访截止时仍存活者视为删失，做截尾处理。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0进行数据分析。影响肺腺癌生存率的单因素生存分析采用Kaplan-Meier法，多因素生存分析采用Cox回归模型。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 入组患者一般情况及肿瘤与转移病灶的特征纳入研究队列的腺癌患者共160例。年龄<65岁者77例，≥65岁者83例，中位年龄56(30～82)岁；男99例(61.9%)，女61例(38.1%)。该研究中肺腺癌转移率最高的为胸内转移，包括胸部淋巴结转移134例(83.8%)、肺/肺淋巴管转移101例(63.1%)和胸膜/心包转移71例(44.4%)，胸外转移中骨、脑、腹部/盆腔和颈部/腋窝淋巴结转移分别为67例(41.9%)、56例(35.0%)、51例(31.9%)和17例(10.6%)。

2.2 随访 在随访期间，共有130例(81.3%)患者死于肺腺癌，中位生存期为18.0个月，14例失访，2例死于其他原因，14例存活。1、2、3 a生存率分别为64.6%、30.8%、20.1%。160例Ⅳ期肺腺癌患者的生存曲线见图1。

图1 160例Ⅳ期肺腺癌患者的生存曲线

2.3 单因素生存分析结果 患者年龄、性别、肿瘤分化程度、胸部淋巴结有无转移、胸膜/心包有无转移、腹部/盆腔有无转移、颈部/腋窝淋巴结有无转移和有无用TKI(吉非替尼或厄洛替尼)治疗对生存率有影响，而肺/肺淋巴管有无转移、骨有无转移、脑有无转移与生存率无关(表1)。

表1 160例Ⅳ期肺腺癌患者单因素生存分析结果

*：中位数(四分位数)。

2.4 Cox生存分析结果 影响肺腺癌患者生存率的危险因素有肿瘤分化程度、颈部/腋窝淋巴结是否转移、腹部/盆腔是否转移、胸部淋巴结是否转移、是否用TKI治疗、胸膜/心包是否转移；未发现年龄、性别、肺/肺淋巴管是否转移、骨是否转移、脑是否转移与肺腺癌患者的生存率有关(表2、3)。

表2 变量赋值表

表3 Ⅳ期肺腺癌患者Cox回归分析结果

3 讨论

肺癌发生率高、恶性程度高，在世界上是肿瘤致死的首要原因，其中2/3 的患者在诊断时已为晚期[1]。肺腺癌占所有肺癌患者的40%以上，并且其发病率最近一直在增加[5]，其5 a生存率仅为15%左右[6]。根据我国肺癌流行病学变化趋势，肺腺癌已成为最主要的病理学亚型之一，所以腺癌是主要的研究对象[7]。

肿瘤的治疗强调治疗前根据肿瘤组织的分子标志物检测进行个体化治疗，现认为EGFR基因在亚洲肺腺癌患者中突变率较高，且患者对TKI治疗较敏感，患者受益较大[8]，所以目前临床上常规只对肺腺癌患者进行EGFR基因检测。我国一项大型调查[9]结果显示NSCLC患者仅9.6%接受EGFR基因突变检测，造成这种检测率低的主要原因是较难获得病变组织。因此，该研究通过分析临床转移特征等来预测是否为腺癌，继而预测是否可能有EGFR基因突变，在我国低检测率的现状下有着重要意义。该研究发现肺腺癌容易多部位转移，胸内转移最多见，其中胸部淋巴结转移占83.8%，肺/肺淋巴管转移占63.1%，胸膜/心包转移占44.4%，胸外易转移至骨、脑、腹盆腔等器官。这可能存在特定的器官亲和性，很多学者[10-11]对腺癌易转移部位进行了研究，该研究结果的器官转移规律及器官转移发生率均与上述研究结果相似。尽管对全身转移的评价使用18F-FDG PET/CT而不是病理学，有局限性，但18F-FDG PET/CT在NSCLC诊断、分期、再分期，评价疗效，甚至制定放疗计划中有极高的准确性，被认为是肺癌治疗前必做的检查，是制定治疗方案的标准[12]。

在尚无分子靶向药物的时代，晚期肺腺癌的中位生存期仅为7.9个月，1、2 a生存率为33%和11%[13]，分子靶向药物的问世，为晚期NSCLC的治疗提供了新思路，使患者生存期有效延长。吉非替尼及厄洛替尼等是靶向药物的代表之一，在晚期NSCLC的一线、维持及二、三线治疗中应用广泛[14-15]。该研究中晚期肺腺癌中位生存期为18.0个月，1、2、3 a生存率分别为64.6%、30.8%、20.1%，较以往研究[13]的生存期和1、2 a生存率高。分析原因，考虑该组有112例患者应用了TKI，该研究进一步比较了采用TKI治疗者和未用TKI治疗者的生存期，发现前者较后者显著延长，可见靶向药物的应用对延长生存期、提高生存率有很大作用，这与梁淑芳等[16]的研究结论相近，也进一步说明腺癌治疗效果与分子基因突变或独特的生物学特性有关，而不是转移严重程度。王彩等[17]也发现应用TKI治疗者生存期均较未应用者显著延长，而应用TKI治疗时不论是一线还是二线应用，不论是配合化疗、放疗使用还是单独应用，其生存期比较差异均无统计学意义，也就是说肺腺癌患者只要应用TKI治疗就有效果，该研究结果与其一致。

该研究单因素生存分析及Cox 多因素生存分析结果提示初诊伴颈部/腋窝淋巴结、腹部/盆腔、胸部淋巴结、胸膜/心包转移为影响晚期肺腺癌患者生存率的危险因素，分析原因可能与首诊即出现脏器转移多提示临床分期晚、肿瘤自身侵袭性强、失去根治性手术机会且化疗耐受性差有关，而这些转移部位均可在临床上作为评价肺腺癌患者预后的因素。另外发现肿瘤分化程度也是影响肺腺癌患者生存率的危险因素，中高分化者较低分化者生存率高，也可以作为评估肺腺癌患者预后的指标。现有理论表明肿瘤干细胞在肿瘤的发生发展中起着重要作用，肿瘤干细胞数量较少但难以清除的特点是导致肿瘤治疗效果差、生存期短的主要原因，肺组织中肿瘤干细胞标记物Nanog蛋白[18]、Musashi1蛋白[19]等在不同分化程度的肺腺癌组织中表达量不同，分化程度越低表达量越高，表达量较高说明干细胞较多、较活跃，其预后较差。这些干细胞标志物可作为肿瘤有效的诊断标志物，将会是以后的研究方向，其研究能为进一步开展新的基因治疗提供帮助。

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(2016-05-04收稿 责任编辑姜春霞)

Features of initially presenting metastases and survival analysis in patients with stage Ⅳ lung adenocarcinoma

LISha1),WUJing1),HUYahui1),HANXingmin2),LIUBaoping2),LIYanpeng2)

1)DepartmentofNuclearMedicine，theAffiliatedZhengzhouCentralHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450007 2)DepartmentofNuclearMedicine，theFirstAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052

lung adenocarcinoma;epidermal growth factor receptor;metastasis;survival analysis

Aim: To investigate the features of metastasis and clinical prognosis of patients with stage Ⅳ lung adenocarcinoma. Methods: The clinical data of 160 stage Ⅳ lung adenocarcinoma patients who were confirmed by pathology and whole body imaging were retrospectively reviewed. The survival rate was evaluated by Kaplan-Meier method. The prognosis were analyzed by Cox multivariate regression. Results: The most common sites of metastasis of lung adenocarcinoma were thoracic lymph nodes(83.8%), pulmonary/pulmonary lymphatics(63.1%), and pleural/pericardial(44.4%). The median survival time was 18.0 months. One-, two- and three-year survival rates were 64.6%, 30.8%, and 20.1%, respectively．Univariate analysis showed that age, gender, tumor differentiation, thoracic lymph node metastasis status, pleural/pericardial metastasis, abdominal/pelvic metastasis, neck/axilla lymph node metastasis and TKI treatment had significant association with survival rate(P<0.05). Cox regression analysis showed that tumor differentiation(OR=2.648, 95%CI=1.689-4.150), neck/axilla lymph node metastasis(OR=2.517, 95%CI=1.358-4.664), abdomen/pelvis metastasis(OR=2.005, 95%CI=1.203-3.342), thoracic lymph node metastasis status(OR=1.972, 95%CI=1.067-3.645), TKI treatment(OR=1.694, 95%CI=1.073-2.675), pleural/pericardial metastasis(OR=1.664, 95%CI=1.050-2.637) were risk factors of prognosis of lung adenocarcinoma. Conclusion: Stage Ⅳ lung adenocarcinoma has a unique characteristic of metastasis. Tumor differentiation, neck/axilla lymph node metastasis, abdomen/pelvis metastasis, thoracic lymph node metastasis status, TKI treatment, pleural/pericardial metastasis status of stage Ⅳ lung adenocarcinoma may be prognostic indicators.

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.04.017

*国家自然科学基金资助项目 U1404818

R734.2