硼替佐米治疗轻链型淀粉样变性的经验浅谈

黄湘华



硼替佐米治疗轻链型淀粉样变性的经验浅谈

黄湘华

轻链型淀粉样变性 硼替佐米 机制 疗效

系统性轻链型(AL型)淀粉样变性是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白，并沉积于组织器官，造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关，少部分与淋巴细胞增殖性疾病有关。AL型淀粉样变性治疗的目的是尽快达到一个充分、长期的血液学缓解，同时尽量减少不良反应，降低治疗相关死亡率。其治疗方案多来源于多发性骨髓瘤的成功经验，近年来，硼替佐米等新型药物已成为多发性骨髓瘤治疗的重要组成部分，在AL型淀粉样变性的治疗中也取得了较好的结果，本文主要介绍硼替佐米在AL型淀粉样变性中应用的经验。

硼替佐米的作用机制

硼替佐米是第一代的蛋白酶体抑制剂，通过抑制26S蛋白酶体的糜蛋白酶活性，阻止泛素蛋白的降解，造成细胞内蛋白堆积，从而阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号转导蛋白的降解，最终导致细胞凋亡。其抗肿瘤的具体机制有：(1)上调促凋亡蛋白表达(如Noxa和IκB)；(2)抑制核因子κB(NF-κB)和其相关的抗凋亡基因的表达(如肿瘤坏死因子受体相关因子1和2)；(3)抑制一些抗凋亡蛋白(如Bcl-XL，Bcl-2等)；(4)下调DNA修复通路及诱导内质网应激相关蛋白的表达；(5)促进未折叠蛋白反应；(6)影响肿瘤微环境，包括抑制细胞因子分泌、抑制黏附分子表达和血管生成。对AL型淀粉样变性来说，未折叠蛋白反应和内质网应激这两个机制更为重要。

硼替佐米治疗AL型淀粉样变性的疗效

虽然自2007年开始就有硼替佐米治疗AL型淀粉样变性的临床应用报道，但目前仍缺乏3期临床试验的结果。早期的1期、2期临床试验纳入了70例复发的AL型淀粉样变性患者，评价了每周给药2次的方案(每21天的第1、4、8和11天)和每周1次给药方案(每35天的第1、8、15和22天)的差异，两组的血液学缓解率分别为67%和68%，但每周1次给药具有更高的完全缓解率，同时毒性更小。欧洲的一个回顾性研究分析了94例AL型淀粉样变性患者，其中新诊断的患者18例，结果显示血液学缓解率为72%，完全缓解率为25%(初治患者为47%)，肾脏反应率为19%，心脏反应率为29%。我们也总结了我科硼替佐米治疗初治的AL型淀粉样变性的治疗经验。研究纳入了72例AL型淀粉样变性患者，所有患者存在肾脏受累，72%的患者累及心脏，接受中位为2个疗程的硼替佐米联合地塞米松(BD)的方案，总体血液学缓解率为75%，其中完全缓解率为45%，中位的反应时间为2个月。2年的肾脏反应率为60%，2年的心脏反应率为46%。本组患者中位随访2年，2年的总体生存率为76%，中位无进展生存时间为45个月。多因素分析显示患者体力状态评分及尿蛋白水平与总体生存率相关。我们的数据表明对于初治的AL型淀粉样变性患者，BD方案治疗具有较高的血液学缓解率及远期生存率，临床可考虑作为一线治疗方案。

硼替佐米在自体干细胞移植中的应用

硼替佐米还可联合自体干细胞移植治疗AL型淀粉样变性。其用法有两种：第一是在移植前的诱导治疗，第二是用于移植后的巩固治疗。我们的研究结果显示，移植前采用两个疗程的BD方案诱导治疗，可提高疗效。56例符合移植条件的患者被随机分为两组(每组28例)，诱导组先进行BD诱导治疗2疗程，再接受自体干细胞移植治疗，对照组直接进行干细胞移植治疗。诱导组和对照组移植后1年的血液学缓解率分别为85.7%和53.5%，完全缓解率分别为67.9%和35.7%(P=0.03)；移植后24个月的总体生存率诱导组和对照组分别为95%和69.4%(P=0.03)，且两组间的治疗相关并发症发生率无统计学意义。硼替佐米的化疗方案不但可以提高自体干细胞移植的疗效，还可增加移植的适应征人群。部分不适合移植的患者，在硼替佐米治疗后，临床指标得到缓解，从而接受干细胞移植治疗。此外，移植后3个月未达到理想的部分缓解(VGPR)以上疗效的患者，也可考虑含硼替佐米方案的巩固治疗。

硼替佐米治疗的毒副作用

对AL型淀粉样变性患者来说，因大多合并多器官受累，一般情况较差，正确处理治疗过程的药物毒副作用对患者的预后也至关重要。硼替佐米的主要毒副作用有外周神经毒性、感染、血液学毒性、胃肠道反应、急性肾损伤和心脏毒性等，其中外周神经毒性和感染的发生率最高。外周神经毒性是导致硼替佐米减量或停药的最主要的原因，由静脉注射改为皮下注射后可减少外周神经毒性的发生率，但不能完全避免其发生，临床中应密切观察，按照要求调整剂量或更改治疗方案。感染也是硼替佐米治疗过程中的常见并发症，其中带状疱疹的比例最高，治疗过程中可常规预防性口服抗病毒药物，降低感染的发生率。心脏毒性是治疗过程中患者死亡的主要原因，临床中应特别重视，对心脏分期三期及体力状态评分>2分的患者，治疗开始就应该对药物的剂量及疗程进行调整，从小剂量(0.7 mg/m2)及每周一次的用药方案开始，可降低心脏相关的毒性。

综上所述，硼替佐米在AL型淀粉样变性患者的治疗中具有血液学反应率高、起效快等优势，结合自体干细胞移植技术，更有利于改善患者预后。临床实际应用中应注意毒副作用的管理。目前，新一代的蛋白酶体抑制剂(如卡非佐米、Ixazomib等)已在国外应用于临床，相信在不久后也将进入中国，为AL型淀粉样变性的治疗带来更多的选择。

(本文编辑 溢 行)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.03.012

南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)(黄湘华：副主任医师，现任中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员、江苏省肾脏病学会青年委员会委员兼秘书、江苏省干细胞临床研究专家委员会委员、中国系统性淀粉样变性协作组委员)

2016-12-03