表现为急性肾小管间质性肾炎的骨髓瘤肾损害

徐 峰 曾彩虹



·肾活检·

表现为急性肾小管间质性肾炎的骨髓瘤肾损害

徐 峰 曾彩虹

中年男性患者，临床表现为腰部疼痛，椎体多发骨折，大量蛋白尿伴血清肌酐升高，无低蛋白血症和高脂血症，伴有高钙血症和高尿酸血症，免疫固定电泳发现单克隆λ轻链，骨髓穿刺明确多发性骨髓瘤，肾活检组织学为急性间质性肾炎，未见典型骨髓瘤管型，结合临床，考虑骨髓瘤相关肾损害。

多发性骨髓瘤 急性肾小管间质性肾炎 肾活检

病例摘要

现病史 男性患者，51岁，因“发现尿中泡沫增多6个月，腰部疼痛5个月，血清肌酐(SCr)升高半月”,于2017-03-14收住入院。

患者6个月前自觉尿液泡沫增多，于当地医院门诊查尿蛋白阳性，未予重视。5个月前锻炼中突然出现腰部疼痛，于当地医院诊断为T12、L1、L2、L3椎体压缩骨折，SCr 107 μmol/L，尿素氮11.43 mmol/L，尿酸591 μmol/L，钙2.82 mmol/L,血红蛋白139 g/L,尿蛋白+。1个月前患者自觉腰部疼痛难忍，于当地医院门诊口服多种止痛药物(具体名称及剂量不详)。半月前查肌酐352 μmol/L，尿酸 834 μmol/L，血钙 3.63 mmol/L，予别嘌呤醇、大黄碳酸氢钠、鲑鱼降钙素、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、碳酸钙维生素D3片等治疗。2017-03-07来我院门诊，查SCr 281 μmol/L，尿酸579 μmol/L，尿素8.8 mmol/L，血钙2.98 mmol/L，血磷1.54 mmol/L，尿蛋白定量16.27 g/24h。血红蛋白91 g/L，甲状旁腺激素9.92 pg/ml，总25羟维生素D 21.88 ng/ml。免疫固定电泳见λ轻链单克隆免疫球蛋白条带，血游离轻链λ 6 499.00 mg/L。为进一步诊治收入入院。患者病程中无水肿、少尿，无夜尿增多，无尿急、尿痛、排尿不畅，无发热、皮疹、光敏感、频发口腔溃疡、口干、眼干、龋齿等不适。

既往史及个人史 肾结石病史30年。否认高血压、糖尿病、脑血管疾病史。吸烟15年，约60支/d，饮酒15年约500 ml/d。家族史无特殊。

体格检查 体温36.5℃，脉搏89 次/min，呼吸18次/min，血压150/91 mmHg，身高170 cm，体重82 kg，体质量指数(BMI) 28.4 kg/m2。神志清楚，眼睑无水肿，心肺听诊阴性。腹部平软，无压痛及反跳痛，未触及包块，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。腰椎有压痛叩击痛。

实验室检查

尿检 尿蛋白定量32.36 g/24h(尿量2 500 ml)，尿浓缩功能(尿液渗量法)304.00 mOsm/(kg·H2O)尿本周蛋白阳性。尿游离轻链κ30.86 mg/L、尿游离轻链λ 23 138.00 mg/L。尿NAG(肌酐比值法)52.7 U/g·cr、RB蛋白1.1 mg/L、尿溶菌酶1.45 mg/L。

血常规 血红蛋白78 g/L,红细胞计数2.37×1012/L,红细胞比容0.231 L/L,平均红细胞容积 97.5 fl,平均红细胞血红蛋白量 32.9 pg,平均血红蛋白浓度 338 g/L,红细胞分布宽度13.6%,网织红细胞百分数1.52%,白细胞计数5.4×109/L,血小板计数174×109/L。

血生化 白蛋白50.50 g/L,球蛋白15.7 g/L，转氨酶正常，三酰甘油2.78 mmol/L,总胆固醇5.45 mmol/L，钙2.77 mmol/L,磷1.38 mmol/L，SCr 216 μmol/L、尿素氮7.8 mmol/L，尿酸561 μmol/L，胱抑素C 1.71 mg/L，电解质正常。

免疫 血游离轻链κ 8.70 mg/L,血游离轻链λ 4 448.00 mg/L，κ/λ比值0.002。血IgG 3.88 g/L，IgA 0.54 g/L，IgM<0.2 g/L，IgE<20 IU/ml抗核抗体谱阴性。补体C3、C4正常。β2微球蛋白8.0 mg/L、白细胞介素6 12.72 ng/L、肌钙蛋白T 0.017 ng/ml。免疫球蛋白亚类(IgG4)定量测定86.8 mg/L。淋巴细胞免疫分型CD3 976.00个/μl，CD4 631.00个/μl，CD8 328.00个/μl，CD19+80.00个/μl，CD20+81.00个/μl。

骨髓穿刺 浆细胞比率17%，原始幼稚细胞比率12.5%，考虑多发性骨髓瘤。

骨髓活检 浆细胞瘤，免疫组化标记：肿瘤细胞CD138(3+)，CD38(3+)，λ(3+)，κ(1+)，CD117(散+)，CD56(散+)，CD20(-)，CD3(-)，CD30(-)，CD19(-)，Ki-67约20%+。

头部及骨盆平片 (1)骨盆退行性改变；(2)头颅诸骨多发小片状骨质破坏。

腹部CT (1)肝左叶钙化灶；(2)左肾小结石；(3)双侧部分肋骨、胸腰椎椎体及附件内多发低密度灶；胸12-腰2椎体压缩性骨折。

胸部CT (1)主动脉粥样硬化；(2)双侧胸膜增厚。

肾活检

光镜 30个肾小球，节段系膜区轻度增宽，系膜细胞和基质增多，毛细血管袢开放好，囊壁节段增厚、分层。PASM-Masson：阴性。肾小管间质重度急性病变，斑片状肾小管上皮细胞扁平、刷状缘脱落，少数小管上皮细胞小空泡变性，见PAS弱阳性的蛋白管型(图1A)，个别管型周围见细胞包绕(图1B)，亦见少量白细胞管型，伴中度慢性病变，多灶性肾小管萎缩、基膜增厚，间质大量单个核细胞浸润，亦见较多中性粒细胞和浆细胞分布(图1C)，皮质间质纤维化++，髓质间质纤维化+++。小动脉节段透明变性，见闭锁。肾组织刚果红染色阴性。

图1 A：肾小管内见PAS弱阳性蛋白管型(PAS，×200)，B：个别管型周围见细胞包绕(PAS，×400)，C：间质见单个核细胞中性粒细胞和浆细胞浸润(HE，×400)

免疫荧光 肾小球3个，冰冻切片荧光染色IgG、IgA、IgM、C3、C1q均阴性。肾小管基膜、球门区血管、管间毛细血管及间质血管均未见免疫复合物、补体沉积。管型：阴性。肾小球κ、λ轻链均阴性。肾小管λ轻链管型阳性(图2A)，κ轻链相应部位阴性。

电镜 肾小球节段系膜区轻度增宽，系膜基质增多，系膜区未见电子致密物沉积。肾小球毛细血管袢开放好，基膜厚350～470 nm，内皮下和上皮侧未见电子致密物沉积。近端肾小管上皮细胞刷状缘脱落，肾小管上皮细胞内未见结晶样物质，肾小管基膜未见电子致密物沉积，见肾小管炎。肾小管管腔内见低电子密度的管型物质，高倍镜下见条索状结晶样结构(图2B、C)，部分呈纤维样分布。间质较多淋巴细胞和巨噬细胞浸润。

图2 A：管型λ轻链阳性(IF，×200)；B、C：肾小管内管型见结晶样结构(EM)

病理诊断 急性间质性肾炎(多发性骨髓瘤相关肾损害)。

最后诊断 (1)多发性骨髓瘤：多发性骨髓瘤肾损害(急性间质性肾炎)；(2)急性肾损伤3期；(3)T12、L1、L2、L3椎体病理性骨折。

患者及家属要求出院，至外院治疗多发性骨髓瘤。出院前复查Hb 103 g/L，SCr 222 μmol/L,钙2.69 mmol/L，尿酸538 μmol/L。

讨 论

中年男性患者，病程6个月，以腰椎压缩性骨折、骨质破坏起病，伴进展性肾脏损害、贫血、高钙血症、高尿酸血症，肾脏表现为超大量蛋白尿和SCr快速进行性升高，但无低蛋白血症和高脂血症，因此不符合肾脏综合征表现，尿轻链提示大量游离λ轻链。入院后完善骨髓穿刺活检和免疫固定电泳检查，多发性骨髓瘤诊断明确。肾活检病理表现为急性间质性肾炎伴有慢性化改变，少数肾小管管腔内见PAS弱阳性管型，仅个别管型周围见单核细胞反应，轻链染色发现管型单一λ轻链阳性，结合临床，符合多发性骨髓瘤相关肾损害。

急性间质性肾炎病因多样，最常见的是药物和感染，其他还包括重金属中毒、代谢性疾病、遗传性疾病、自身免疫性疾病、超敏反应等[1]。一些特征性病变或间质浸润细胞类型有助于明确病因，如组织学表现为肉芽肿样间质性肾炎，则考虑可能是特殊的病原体感染、肉芽肿性血管炎、结节病等[2-4]。组织学表现为出血性间质性肾炎时，则要排除流行性出血热肾损害，当间质出现大量嗜酸性粒细胞浸润时，需要排除嗜酸性肉芽肿、过敏反应和寄生虫感染等[5-6]。然而本例间质性肾炎组织学并无特殊性改变，间质浸润细胞也无特异性，需要结合临床明确病因。

该患者临床多发性骨髓瘤诊断明确，同时病程中因为腰痛曾使用过多种止痛剂，无自身抗体阳性，无发热、皮疹等超敏反应，无重金属接触史，因此可能的病因是多发性骨髓瘤和止痛剂。

药物特别是止痛剂是导致间质性肾炎最常见的原因之一[7]，常见的止痛剂包括非甾体类抗炎药(NSAIDs)、中枢性止痛药、麻醉性止痛药，解痉止痛药和抗焦虑类止痛药。其中NSAIDs是使用最广泛的止痛剂，本例患者病程中使用的止痛剂具体名称及剂量不详，但是由于患者病程中有明确的椎体压缩骨折，因此使用NSAIDs的可能性比较大。NSAIDs导致肾脏损害包括三类：(1)肾前性急性肾损害，易发生于肾供血不足的患者如老年、严重心力衰竭、肝硬化和肾病综合征等，组织学表现为急性肾小管坏死。(2)急性过敏性间质性肾炎，通常为超敏反应，无剂量依赖，组织学表现为间质弥漫或局灶性的单核巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润，本例患者组织学即为急性间质性肾炎，但并无嗜酸性粒细胞的浸润。(3)慢性间质性肾炎，组织学表现为肾小管萎缩和间质纤维化[8]。其他止痛剂也可以导致肾小管间质损害，但通常服用时间长、剂量大，本例患者仅服用约2周的时间即出现肾脏损害。因此本例止痛剂相关肾损害的可能性不大，但是不排除止痛剂加重了肾脏损害的可能性。

多发性骨髓瘤可以导致多种类型的肾脏疾病[9]，包括肾淀粉样变性(AL型和AH型)、单克隆免疫球蛋白沉积病(包括轻链沉积病、重链沉积病和轻重链沉积病)，管型肾病、轻链贮积性疾病和急性间质性肾炎。本例患者肾组织并未观察淀粉样物质，刚果红染色阴性，因此不考虑肾淀粉样变性，肾组织免疫球蛋白和轻链染色未见肾小球和肾小管基膜及动脉壁的沉积，因此不考虑单克隆免疫球蛋白沉积病，肾小球足细胞和肾小管上皮细胞中未观察到结晶样物质和单一轻链的沉积。因此轻链贮积性疾病亦可排除。

多发性骨髓瘤表现为间质性肾炎有两种情况，一是管型肾病，常伴有急性间质性肾炎[10]，另一种是单纯的急性间质性肾炎[11-12]。本例患者临床骨髓瘤诊断明确，患者表现为大量蛋白尿，但无低蛋白血症和高脂血症，而尿本周氏蛋白阳性，因此需要考虑管型肾病的可能。管型肾病特征性的组织学表现为骨髓瘤管型，管型主要位于远端小管和集合管，骨髓瘤管型嗜酸性且PAS淡染，中间有裂隙，周围见炎细胞和多核巨细胞包绕[13]。免疫荧光骨髓瘤管型为单一游离轻链阳性，其中λ链肾损害高于κ链，而电镜观察骨髓瘤管型为无定型的细颗粒状物质或淀粉样的纤维丝样结构。本例患者肾组织中有PAS弱阳性的管型，轻链染色为λ轻链阳性，电镜观察个别管型内见结晶样物质分布，但大多数管型周围并没有炎细胞和多核巨细胞的包绕，并不符合典型的骨髓瘤管型，其临床表现也不能用骨髓瘤管型肾病来解释，但如果患者病情继续进展是否会出现典型的“管型肾病”，或者属于特殊类型的“管型肾病”仍有待进一步随访观察。

多发性骨髓瘤相关单纯的急性间质性肾炎组织学无特征性病变，浸润细胞以浆细胞和单核巨噬细胞为主，而并非形态均一的骨髓瘤细胞，因此容易和非浆细胞性疾病相关的急性间质性肾炎混淆。少数病例免疫病理可见间质炎细胞聚集区域肾小管基膜和上皮细胞胞质内单一游离轻链阳性，因此会被认为是不典型的轻链沉积病，无肾小球和血管壁单一轻链的沉积是重要的鉴别要点。Gu 和 Herrera[14]总结了8例轻链相关性急性肾小管间质性肾炎，其中男性2例、女性6例，年龄范围55～88岁，临床均表现为急性肾功能不全，血液和尿液游离轻链检测提示κ型7例，而λ型仅1例。光镜表现为多灶性炎细胞浸润，以淋巴细胞和浆细胞为主，周围见肾小管炎，所有病例均未见骨髓瘤样管型。免疫荧光染色仅2例有少量IgM和C3沉积，轻链染色8例患者肾小球均为阴性，2例患者肾小管基膜见κ轻链局灶线样沉积，而λ轻链阴性。4例患者免疫电镜观察发现近端肾小管和远端肾小管基膜上存在单一轻链标记的胶体金颗粒分布。而本例患者免疫荧光和免疫电镜均未见肾小管基膜的轻链沉积。

骨髓瘤导致肾小管间质损害的因素并不是单一的。大量单克隆游离轻链除了形成本周蛋白堵塞管腔外，大量游离轻链在近端肾小管上皮细胞重吸收，在溶酶体内降解后产生毒性，可抑制Na -K -ATP酶的活性造成近端小管的损伤。单克隆游离轻链与肾小球基膜结合可以改变内源性组织抗原，并促进细胞因子的释放，导致间质单核细胞的化学吸引和活化[15]。骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活化因子，刺激破骨细胞，导致局限性的骨质溶解，同时病变部位成骨细胞活化受抑，导致高钙血症和高尿钙，引起肾功能损害。另外瘤细胞的破坏，核酸分解代谢增强，血尿酸产生过多出现继发性高尿酸血症。长期高尿酸血症，在低氧、低pH状态的肾髓质易使尿酸沉积，使肾小管间质受到损害。骨髓瘤细胞分泌大量单克隆免疫球蛋白，使血液黏滞度增加，造成肾脏血流动力学和微循环障碍，此时使用NSAIDs药物也会进一步加重肾脏损害[16]。

目前对该病的治疗主要还是针对多发性骨髓瘤。与其他原因造成的急性肾小管间质性肾炎一样，可能需要激素治疗，但是激素治疗尚处于临床研究过程中，缺乏针对此类疾病的临床疗效和预后资料。

小结：骨髓瘤肾损害表现多样，急性肾小管间质性肾炎是其中之一，由于缺少特征性的组织学表现，在病理诊断过程中需要结合临床进行仔细的鉴别诊断。骨髓瘤导致肾小管间质损害的因素也多种多样，这在临床治疗中需要针对多种损伤因素综合考虑。

1 Kodner CM,Kudrimoti A.Diagnosis and management of acute interstitial nephritis.Am Fam Physician,2003,67(12):2527-2534.

2 Agrawal V,Crisi GM,D'Agati VD,et al.Renal sarcoidosis presenting as acute kidney injury with granulomatous interstitial nephritis and vasculitis.Am J Kidney Dis,2012,59(2):303-308.

3 Banerjee A,McKane W,Thiru S,et al.Wegener's granulomatosis presenting as acute suppurative interstitial nephritis.J Clin Pathol,2001,54(10):787-789.

4 Chung S,Park CW,Chung HW,et al.Acute renal failure presenting as a granulomatous interstitial nephritis due to cryptococcal infection.Kidney Int,2009,76(4):453-458.

5 Wang YC,Lin YF,Chao TK,et al.Acute interstitial nephritis with prominent eosinophil infiltration.Clin Nephrol,2009,71(2):187-191.

6 Hirohama D,Hoshino J,Sumida K,et al.Churg-Strauss syndrome presenting with acute renal insufficiency accompanied by eosinophilic tubulointerstitial nephritis.Intern Med,2012,51(12):1555-1560.

7 Perazella MA,Markowitz GS.Drug-induced acute interstitial nephritis.Nat Rev Nephrol,2010,6(8):461-470.

8 Murray MD,Brater DC.Effects of NSAIDs on the kidney.Prog Drug Res,1997,49:155-171.

9 Yadav P,Cook M,Cockwell P.Current Trends of Renal Impairment in Multiple Myeloma.Kidney Dis (Basel),2016,1(4):241-257.

10 Ecotière L,Thierry A,Debiais-Delpech C,et al.Prognostic value of kidney biopsy in myeloma cast nephropathy:a retrospective study of 70 patients.Nephrol Dial Transplant,2016,31(5):850.

11 Momeni A,Hajigholami A,Nasri H.Multiple myeloma presenting as acute tubulointerstitial nephritis and normal serum protein electrophoresis.Iran J Kidney Dis,2012,6(1):69-72.

12 Ardalan MR,Shoja MM.Multiple myeloma presented as acute interstitial nephritis and rheumatoid arthritis-like polyarthritis.Am J Hematol,2007,82(4):309-313.

13 Alpers CE,Magil AB,Gown AM.Macrophage origin of the multinucleated cells of myeloma cast nephropathy.Am J Clin Pathol,1989,92(5):662-665.

14 Gu X,Herrera GA.Light-chain-mediated acute tubular interstitial nephritis:a poorly recognized pattern of renal disease in patients with plasma cell dyscrasia.Arch Pathol Lab Med,2006,130(2):165-169.

15 Sengul S,Zwizinski C,Batuman V.Role of MAPK pathways in light chain-induced cytokine production in human proximal tubule cells.Am J Physiol Renal Physiol,2003,284(6):F1245-F1254.

16 Yussim E,Schwartz E,Sidi Y,et al.Acute renal failure precipitated by non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in multiple myeloma.Am J Hematol,1998,58(2):142-144.

(本文编辑 律 舟 凡 心)

Multiple myeloma presented as acute tubulointerstitial nephritis

XUFeng，ZENGCaihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210016，China

A 51-year-old man presented with lumbar pain,and was diagnosed as vertebral fracture.Laboratory examination revealed heavy proteinuria without hypoproteinemia and hyperlipidemia,accompanied by hypercalcemia and hyperuricemia.Monoclonal λ freelight chain was identified by immunofixation electrophoresis.Multiple myeloma was comfirmed with bone marrow examination.A renal biopsy showed acute interstitial nephritis without typical myeloma casts.The final diagnosis was acute tubulointerstitial nephritis associated with multiple myeloma.

multiple myeloma acute tubulointerstitial nephritis renal biopsy

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.03.019

南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2017-05-08