伊沙佐米治疗多发性骨髓瘤的研究进展

张 萌，马欢欣，廖爱军

0 引言

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是浆细胞恶性增殖性疾病，约占血液恶性肿瘤的10%左右。临床主要表现为贫血、肾功能损害、高钙血症、骨破坏。尽管目前MM仍不能治愈，但近20年来，随着PI、免疫调节药物等新药的进展，MM患者生存率得到显著延长。第一代蛋白酶体抑制剂(Proteasome inhibitor，PI)硼替佐米在2003年由美国FDA获批用于治疗复发难治的MM，随后2004年在欧洲也被批准使用。目前，硼替佐米联合其他抗肿瘤药物已作为MM一线用药，但经常由于其不可耐受的周围神经损伤等不良反应而被迫中止用药。第2代PI卡菲佐米为不可逆的蛋白酶体抑制剂，在2012年被FDA批准用于治疗复发难治的MM[1]。伊沙佐米为新一代可逆的PI，于2015年获得美国FDA批准上市，突破硼替佐米及卡菲佐米需皮下或静脉使用的限制，成为首个可口服的蛋白酶体抑制剂，且周围神经病变等不良反应少。本文就伊沙佐米的基础、临床研究及真实世界的研究进行总结概述。

1 伊沙佐米对MM细胞的作用机制

蛋白酶体是1个26S的蛋白质复合物，由20S的核心复合物(Core partical，CP)和19S (Regulatory partical，RP)的调节复合物组成。细胞内蛋白质的降解是通过一系列蛋白酶和肽酶完成的。蛋白酶体抑制剂可影响细胞内多种信号通路而引起细胞凋亡。这可能是由于大多数细胞蛋白质通过蛋白酶体降解，阻断蛋白酶体可导致异常蛋白质积累，进而诱导细胞的凋亡[2]。

伊沙佐米是一种口服的、具有高选择性的蛋白酶体抑制剂，主要抑制MM细胞中胰凝乳蛋白酶样20S蛋白酶体的β5亚单位的活性，并诱导泛素化蛋白的积累。与硼替佐米相比，伊沙佐米与20S蛋白酶体的解离半衰期短，因此，具有较好的组织渗透性，在动物实验中可以更好地抑制肿瘤。在移植MM.1细胞的小鼠模型中，接受硼替佐米治疗的小鼠与接受伊沙佐米治疗的小鼠相比存活时间更长[2]。体外实验表明，伊沙佐米对硼替佐米耐药的肿瘤细胞仍有杀伤作用[3]。伊沙佐米可能通过如下途径诱导MM细胞凋亡：激活caspase-3、caspase-8和caspase-9；增加肿瘤抑制因子p53、p21、Noxa、PUMA和E2F含量；诱导内质网应激反应蛋白eIf2-α激酶活性；增加Bip和CHOP/GADD153的蛋白质水平等途径。此外，伊沙佐米活性形式MLN2238也可克服MM骨髓微环境的细胞保护作用并抑制体外毛细血管形成。

伊沙佐米经口服后可被迅速吸收，达到峰值血浆浓度时间中位数为1 h，平均生物利用度为58%[4]。根据食物相关研究发现，在高脂饮食后予4 mg伊沙佐米，AUC(曲线下面积)减少约30%，因此，建议患者在伊沙佐米使用前2 h及使用后1 h禁止口服任何食物[5]。

2 伊沙佐米的临床应用

2.1 复发难治MM的治疗 Richardson等[6]对伊沙佐米进行了Ⅰ期临床试验，共入组60例晚期复发MM患者，入组患者既往接受化疗的中位疗程数为4个，部分患者既往接受过硼替佐米的治疗，仅予每2周口服1次伊沙佐米，用法与硼替佐米类似，剂量0.24～2.23 mg/m2(d1、d4、d8、d11)，21 d为1个疗程，共完成12个疗程。当剂量增加至2.23 mg/m2时，出现了2个剂量依赖性不良反应(3级皮疹和4级血小板减少)，因此，患者最大耐受剂量为2 mg/m2。Ⅱ期临床试验中，在治疗方案中仅加入地塞米松。纳入70例复发的MM患者，随机分为2组，分别予4 mg、5.5 mg的伊沙佐米和40 mg地塞米松，结果表明，总的1年OS为96%，43%患者达到≥PR，其中31%的患者口服4 mg伊沙佐米，54%为5.5 mg。而5.5 mg伊沙佐米组3或4级不良反应发生率明显高于4 mg组(60% vs.32%)[7]。

鉴于硼替佐米联用环磷酰胺、地塞米松(VCd)可提高复发难治MM患者的预后，Kumar等[8]的Ⅱ期临床试验入选78例复发难治的MM患者，均接受ICd方案(伊沙佐米、环磷酰胺、地塞米松)，结果显示，总反应率(ORR)为48%；中位随访15.2个月，PFS 为14.2个月，ICd耐受性良好。此外，既往试验表明，蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂，可显著改善复发难治MM患者的预后，因此，Gupta等[9]进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验，共纳入43例既往接受1～3个疗程的复发难治MM患者，第1阶段明确了伊沙佐米最佳剂量为4 mg，第2阶段予患者IRd方案，具体用药为：伊沙佐米4 mg (d1、d8、d15)、来那度胺25 mg (d1-21)、地塞米松40 mg (d1、d8、d15、d22)，28 d为1个周期。ORR为65%，其中CRs 9%，14% VGPRs。Krishnan等[10]的Ⅰ/Ⅱ期临床试验评价了伊沙佐米联合泊马度胺及地塞米松对复发难治MM患者的安全性和有效性，共纳入32例对来那度胺耐药的MM患者，48%≥PR，其中VGPR为20%，PFS为8.6个月，1年的OS为82%。上述临床试验中，患者的总反应率可能逐渐提高，但由于缺乏比较，需进一步进行临床试验比较上述方案的疗效。

Ⅲ期临床试验TOURMALINE-MM1选取既往接受1～3次规范治疗后复发的MM患者共772例，其中接受IRd方案360例(伊沙佐米4 mg/d口服，d1、d8、d15，1次/d，28 d为1个疗程；来那度胺25 mg/d口服，1次/d，d1-21；地塞米松40 mg口服，每周1次)，接受Rd方案412例(来那度胺25 mg/d口服，1次/d，d1-21；地塞米松40 mg口服，每周1次)。结果表明，IRd组与Rd组PFS分别为20.6、14.6个月(P=0.01)；ORR分别为78.3%和71.5%(P=0.04)；完全缓解率(CR)分别为11.7%和6.6%(P=0.02)[11]。实验中可观察到伊沙佐米对未经过硼替佐米治疗和经过硼替佐米治疗的患者均有效。这可能因为2种药物耐药机制不同，有非蛋白酶体途径参与蛋白酶体抑制剂的耐药机制。上述722例MM患者中，552例患者完善了细胞遗传学检查，高危患者137例，存在del(17p)、t(4；14)或t(14；16)(IRd组75例，Rd组62例)；172例伴有1q21扩增(IRd组80例，Rd组92例)。对上述2组患者进一步分析表明，高危患者IRd组与Rd组PFS分别为21.4、9.7个月(P<0.05)；1q21扩增患者IRd组与Rd组PFS分别为15.4、11.3个月(P<0.05)。此外，高风险组患者的ORR、VGRP、CR在接受IRd的患者组也明显改善[11-12]。结果表明，伊沙佐米联合来那度胺、地塞米松不仅对标危患者有效，对高危患者同样有效。但由于复发前患者接受方案的不同及化疗的次数可能会影响该实验的结果，且该实验仅包含了复发的MM患者，并未包括难治性的MM患者，因此，仍需进行进一步的临床研究。国内继续伊沙佐米的双盲实验，以相同的入组标准选取115例中国MM患者，随机将患者分为2组，IRd组和Rd组(与上述方案相同)。结果表明，PFS在两组中分别为6.7、4.0个月(P=0.035)，OS分别为25.8、15.8个月(P=0.001)[13]。两组中PFS均较国外实验缩短，这可能因为国内入组的MM患者ISS分期高、伴肾功能损害及骨破坏的患者比例高，造成入组时基线水平不同。

除上述临床试验外，还有关于伊沙佐米在真实世界治疗MM的多中心回顾性研究报道。该研究共纳入155例复发/难治的MM患者，既往接受化疗的疗程数为1～7个，部分患者既往接受过硼替佐米或来那度胺的治疗，中位年龄68岁，均予IRd方案，总有效率为74%，其中35%≥VGPR。研究发现，接受IRd方案的疗程数≥6个患者，PFS明显延长，与上述Ⅲ期临床试验的结果一致[14]。同时，Cohen等[15]展开IRd方案的真实世界的研究，结果与上述实验一致，并且发现遗传学异常、ISS分期和既往接受的治疗对PFS无显著影响。两项实验均证实了IRd方案在实际中治疗复发/难治MM患者的有效性和安全性。

目前，伊沙佐米与硼替佐米、卡菲佐米疗效对比较少。对2 845例复发难治MM的Meta分析表明，伊沙佐米+来那度胺+地塞米松与卡菲佐米+来那度胺+地塞米松的ORR分别为85%、78%(P=0.55)、≥VGPR(37%、53%，P=0.19)、CR(18%、12%，P=0.70)差异无统计学意义[16]。但仍需进一步的临床试验证实该观点。

2.2 初诊MM的治疗 Lee等[17]证实，对自发MM的小鼠，伊沙佐米与硼替佐米具有相似的抗肿瘤活性，但伊沙佐米可防止溶骨性疾病的发生。该实验可为伊沙佐米治疗初诊MM提供临床前证据。既往临床试验表明，蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂可显著改善初诊MM患者的预后[18]。Kumar等[19]Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，首先对15例MM患者给予不同剂量的伊沙佐米(1.68～3.95 mg/m2)，4例患者出现剂量限制性毒性，其中1例使用的剂量为2.97 mg/m2，其余为3.95 mg/m2。因此，认为伊沙佐米最大耐受剂量为2.97 mg/m2，并建议在第2阶段实验中剂量为2.23 mg/m2。进而，50例初诊MM的患者接受IRd方案，具体方案：伊沙佐米4 mg (d1、d8、d15)、来那度胺25 mg (d1-21)、地塞米松40 mg (d1、d8、d15、d22)。经12个疗程后用来那度胺单药维持。部分患者接受6个疗程的IRd后进行ASCT，排除ASCT对实验结果造成的影响，ORR为88%，CR为24%。结果表明，IRd方案可用于治疗初诊MM患者。

VCD方案治疗初诊MM具有较好的反应率，Kumar等[20]进行了Ⅰ/Ⅱ期临床试验，研究了伊沙佐米联用环磷酰胺、地塞米松(ICd方案)的疗效。共选取51例初诊MM患者，中位年龄为64.5岁(41～88岁)。具体方案：伊沙佐米4 mg(d1、d8、d15)、地塞米松40 mg (d1、d8、d15、d22)和环磷酰胺400 mg/m2(d1、d8、d15、d22)。29%的人有高或中等风险的FISH，最佳疗效>PR的患者达77%，其中35%达到VGPR，3人达到sCR。经4个疗程的治疗后，有效率达71%，中位随访时间为1.9个月。方案中3种药物均可口服，更加便捷且减少住院费用。IRd和ICd对初诊MM患者具体疗效比较，尚无临床证据。

2.3 在MM患者自体干细胞移植(ASCT)前后的应用 IFM的Ⅱ期实验证实了硼替佐米联合来那度胺和地塞米松在符合ASCT条件的MM患者中诱导和巩固治疗的作用，结果表明，87%的患者达到VGPR或更好[21]。Dimopoulos等[22]对接受ASCT的MM患者进行伊沙佐米维持治疗与安慰剂的比较，共纳入656例患者，中位随访31个月，伊沙佐米组的中位生存PFS(主要终点)优于安慰剂组(26.5个月vs.21.3个月，P=0.002 3)，并且在年龄>60岁、伴有高危遗传学异常的MM患者也可看到获益。伊沙佐米维持治疗可延长PFS，是新诊断的MM患者移植后维持治疗的另一种选择。

3 伊沙佐米的不良反应

第1代蛋白酶体抑制剂硼替佐米最常见的不良反应为外周神经毒性，这可能与硼替佐米抑制了神经细胞中重要蛋白HtrA2/Omi有关。伊沙佐米处理过的细胞并无明显的HtrA2/Omi抑制[4]，这与临床所见伊沙佐米的外周神经毒性比硼替佐米少相符合。实验中造成治疗终止的3～4级不良反应包括血小板减少(19%vs.9%)；腹泻(6%vs.3%)；皮疹(5%vs.2%)；心律不齐(6%vs.3%)；外周神经损伤与对照组相似(各级27%vs.22%，3～4级2%vs.2%)。国内实验未发现因皮疹、心律不齐而导致治疗终止的现象，胃肠道反应除1例为3级腹泻外，其余均为1～2级。常见不良反应与全球实验相似，但治疗组与对照组严重不良反应包括肺炎(12%vs.7%)，肺部感染(4%vs.5%)，带状疱疹、支气管炎、低钾血症(2%vs.0)。有病例报道表明，伊沙佐米可引起皮肤坏死性血管炎、重症胰腺炎和心脏毒性[23-25]。

总之，伊沙佐米作为第2代PI，无论在基础实验或临床实验，均可明显抑制MM细胞生存。其患者依从性良好，不良反应较少。预期伊沙佐米将来也可作为一线用药选择。