慢性肾脏病与妊娠

陈樱花 综述 吴 燕 审校



·医学继续教育·

慢性肾脏病与妊娠

陈樱花 综述 吴 燕 审校

慢性肾脏病(CKD)女性妊娠管理是肾脏病医师面临的挑战。本文综述了现有CKD妊娠相关的文献资料，包括妊娠对CKD不同阶段肾脏的影响、妊娠结局及管理策略，以期为肾脏病医师对CKD妊娠的管理提供指导。

慢性肾脏病 妊娠 治疗

随着医学的进步，慢性肾脏病(CKD)女性妊娠率在增加，总体胎儿活产率已达99%[1]。但是CKD妊娠的风险仍较高，即使是轻微的肾脏疾病，妊娠期母亲和胎儿的风险都会增加，肾功能越差，妊娠风险越高。肾脏科医师需要评估CKD患者妊娠的风险、确定最安全的妊娠时机、稳定患者的病情、妊娠期严密监测以早期发现母亲和胎儿并发症。但是，目前CKD妊娠问题仍是肾脏科医师面临的挑战。

现有的关于CKD妊娠的研究有限，大多为单中心产科医师的经验，研究人群异质包含了不同类型肾脏疾病及不同程度高血压和蛋白尿的患者，妊娠结局的评估也受多种因素影响，这些局限性导致不同的研究之间难以相互比较。除狼疮性肾炎外，CKD分期、蛋白尿和高血压较CKD病因对妊娠结局的影响更大。本文主要综述了CKD不同阶段妊娠对肾脏的影响、妊娠结局及管理策略，以期为肾脏病医师对CKD妊娠的管理提供指导。

CKD早期

妊娠对肾功能的影响 CKD早期孕妇肾脏损害进展的总体风险低，但仍存在不同程度的肾功能损伤加重。早期研究显示肾功能正常时，仅合并高血压或肾活检病理显示明显组织损害时，妊娠可能加重肾脏损害[2-3]。对血清肌酐(SCr)<130 μmol/L的孕妇，不到10%会出现肾小球滤过率(GFR)下降，合并高血压时进入终末期肾病(ESRD)的风险增加[1-2]。近年意大利队列研究观察到7.6%(28/370)的CKD 1期[eGFR≥90 ml/(min·1.73m2)]孕妇在妊娠期间进展到CKD 2期[eGFR 60～89 ml/(min·1.73m2)]，其中年龄>30岁、尿蛋白定量>1 g/24h、妊娠前高血压和伴系统性疾病的孕妇CKD进展的风险分别是2.11、1.94、1.31和1.51倍[4]。

妊娠结局 即使是肾功能正常的孕妇，不同研究显示妊娠并发症都较普通人群更常见。意大利队列研究观察到妊娠前伴高血压、蛋白尿>1 g/24h和伴系统性疾病的CKD 1期孕妇早产的风险分别是3.42、3.69和3.13倍，但在校正上述因素后，CKD 1期仍然是早产、小胎龄儿和需要新生儿重症监护病房(NICU)治疗复合终点不良妊娠结局的独立风险因素(OR 1.88；95%CI 1.27～2.79)[4]。挪威一项以人群为基础的队列研究纳入了3 405名孕妇共5 655次单胎妊娠，观察到即使是CKD早期，随着eGFR的下降，尤其是伴高血压时，不良妊娠结局的风险显著增加[5]。

CKD中晚期

妊娠对肾功能的影响 CKD中晚期患者妊娠加重肾功能损害的风险高。中度肾功能不全(SCr 125～220 μmol/L)和重度肾功能不全(SCr>220 μmol/L)的孕妇，43%的患者在妊娠期或产后6周内肾功能损害加重，其中23%的患者在产后6月内进展至ESRD[6]。意大利队列研究显示16.2%的CKD 3期[eGFR 30～59 ml/(min·1.73m2)]和20%的CKD 4～5期[eGFR<30 ml/(min·1.73m2)]孕妇进展到更晚期的CKD或需要透析[4]。Imbasciati等[7]显示eGFR<40 ml/min且尿蛋白>1 g/24h患者，产后肾功能恶化最明显。

妊娠结局 CKD中晚期孕妇妊娠结局较差，先兆子痫(60%)、剖宫产(70%)、37周前早产(89%)和34周前早产(44%)率高， <10%胎龄儿(50%)和<5%胎龄儿(25%)及需要NICU治疗(70%)的比例增多[4]，随着eGFR的下降和蛋白尿增多，胎儿胎龄和出生时体重也逐步下降[7]。这些孕妇中近一半有高血压，伴不同程度的蛋白尿，也增加了不良妊娠结局的风险。但是CKD中晚期孕妇的研究多为小样本、回顾性的单中心报道，很难确定其中高血压和蛋白尿对妊娠的影响程度。

肾功能不全的程度是影响妊娠结局的关键性因素。CKD早期孕妇，仅有轻微肾脏损害，妊娠前肾功能正常，血压正常，无/微量蛋白尿时，肾脏损害进展风险低，妊娠结局较好，但是妊娠并发症仍较普通人群高。CKD中晚期的患者妊娠出现肾功能下降和不良妊娠结局的风险明显升高。目前尚无CKD患者妊娠条件的指南推荐，鉴于相关的文献，建议对于CKD早期肾功能正常，血压控制正常，尿蛋白定量<1 g/24h的患者可考虑妊娠，但仍需认识到妊娠的风险；建议CKD中晚期患者慎重考虑妊娠的风险，妊娠意愿强烈的孕妇需要肾脏病医师和高危妊娠产科医师的密切随访，及特定的NICU支持治疗。

透析患者

妊娠率 透析患者生育能力下降，极少数妊娠。但近年随着血液透析(HD)方案的改善，HD患者妊娠率在逐步上升，至2008年增加到3.3次妊娠/1 000人·年[8]。强化HD，毒素清除率显著提高，妊娠率提高到15%～20%[9-10]。腹膜透析患者妊娠率更低，仅为HD的一半。

妊娠结局 血尿素氮水平与胎儿死亡率、胎儿出生体重和胎龄直接相关，血尿素氮水平>21.4 μmol/L则无法成功妊娠[11]。妊娠结局与透析强度呈现剂量效应，每周透析<20h的患者胎儿活产率为48%，当每周透析时间增至21～36h和>36h，胎儿活产率分别增至73%和85%(P=0.027)。尽管如此，强化HD患者妊娠风险仍然很高。母体的风险包括高血压程度加重、先兆子痫(18%)、宫颈机能不全(18%)及输血量均增加，胎儿风险包括宫内生长迟缓(IUGR)和早产，新生儿出生时体重<2 500g者达44%，其中<1 500g者达6%[10]。

HD患者妊娠成功取决于加强尿素氮和其他溶质的清除，增加透析强度，至少36h/周，但是如果仍有残余肾功能，透析时间可减少，对于没有残余肾功能时，充分透析是妊娠成功的关键。尽管强化透析的妊娠结局已经有改善，但仍充满挑战。

肾移植受者与供者

妊娠对移植肾的影响 肾移植后总体妊娠率仍很低，仅2.07次妊娠/1 000人·年。大部分研究显示肾移植孕妇较非妊娠患者远期移植肾功能无显著差异，但也有报道妊娠后移植肾功能恶化。研究发现妊娠后移植肾失功的孕妇妊娠前平均SCr高于移植肾功能正常的，且妊娠期平均SCr也高于妊娠前[12]。

妊娠结局 肾移植孕妇不良妊娠结局的风险较健康人群高。妊娠胎儿丢失率达45%，先兆子痫的发生率高达24%～36%[13]。妊娠前SCr>150 μmol/l，伴高血压和糖尿病都是肾移植受者不良妊娠结局的风险因素。肾移植受者由于解剖学差异、免疫抑制和胰岛素抵抗状态，感染风险高。妊娠期尿路感染发生率为14.6%～42%。其他感染的风险也增加，包括先天性巨细胞病毒感染，其中母体新发的传播给新生儿的风险最大。移植到妊娠间隔时间越短，活产率越高，自然流产率越低，但先兆子痫、妊娠期糖尿病、剖宫产和早产更常见。妊娠期移植排斥反应罕见，总体发生率仅为4.2%，妊娠期排斥反应治疗主要选择大剂量激素来增加免疫抑制。

移植后需要一段稳定的时间，过渡到妊娠安全的免疫抑制剂，降低妊娠期急性排斥的风险。欧洲最佳实践指南推荐延迟到移植后24个月妊娠[14]。美国移植学会推荐移植后至少1年，并满足以下标准：1年内无移植排斥反应；肾功能良好且稳定(SCr<133 μmol/L)；无或微量蛋白尿；无致胎儿毒性的急性感染；稳定且无致畸的免疫抑制剂方案[15]。

活体肾移植供者 活体肾移植供者妊娠对肾功能无影响，早产或低体重儿的发生风险未增加，但妊娠期高血压和先兆子痫(11%)，胎儿丢失(19.2%)和妊娠期糖尿病(2.7%)的发生风险都增加[16]。

因此，肾移植受者和供者妊娠通常不影响移植肾功能，但妊娠并发症及不良妊娠结局的风险增加。

CKD妊娠管理

为使CKD孕妇获得更好的结局，需要多学科共同支持，加强CKD妊娠期管理，包括妊娠前期(表1)、围产期(表2)及妊娠期药物管理(表3)，强调CKD原发疾病和高血压的控制，及相关并发症的处理。

表1 慢性肾脏病患者的妊娠前管理

表2 慢性肾脏病患者妊娠的产前管理

表3 慢性肾脏病患者妊娠的药物管理

ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体阻滞剂；FDA：美国食品药品监督管理局；A：在孕妇中研究证实无危险性；B：动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性；C：动物研究显示毒性，人类研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性；D：已证实对人类有危险性；X：对人类致畸形，危险性大于受益；NA：未知

降压药物 妊娠前及妊娠期血压必须控制良好，目标血压为140/90 mmHg，妊娠期建议血压持续升高≥150/100 mmHg开始降压药物治疗，以免过度降压导致胎盘灌注不足而影响胎儿生长发育。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)有致畸风险，妊娠前应停药。阿替洛尔会引起IUGR，螺内酯可通过胎盘，对胎儿产生抗雄性激素作用，在妊娠期也应避免使用。妊娠期间安全使用的降压药物有甲基多巴、拉贝洛尔、钙通道拮抗剂(如硝苯地平、氨氯地平)、肼屈嗪和利尿剂。

免疫抑制剂 妊娠时常用免疫抑制剂包括泼尼松、硫唑嘌呤(AZA)及钙调神经蛋白抑制剂。妊娠期应根据肾脏病情况，尽可能减少泼尼松的剂量，推荐同非妊娠患者，在疾病严重活动时，也可使用大剂量甲泼尼龙冲击治疗。因为仅约母体剂量10%的泼尼松会进入胎儿体内，总体对胎儿是安全的。但即使是5～10 mg/d的泼尼松，也会增加胎儿发生口腭裂的风险，及增加母体高血压、高血脂、水钠潴留和妊娠期糖尿病的风险。动物实验报道AZA有致畸作用，但因人类胎儿肝脏不能将AZA代谢为其活性形式，因此不导致胎儿畸形；哺乳期也可服用AZA[17]。孕期由于环孢素和他克莫司分布容积的变化，自妊娠中期开始，药物剂量需逐渐增加至妊娠前的20%～25%。为降低潜在的药物毒性，需谨慎滴定药物浓度，推荐测定血浆浓度，因为GFR的下降与平均血浆浓度，而不是与全血或药物剂量相关，且需在产后快速减量至妊娠前剂量。吗替麦考酚酯有致畸作用，至少在妊娠前3个月将其更换为AZA。鼓励肾脏病患者使用最小剂量的妊娠期安全使用的药物，进行母乳喂养[2，17]。

其他常用药物 中晚期CKD孕妇可能面临贫血、酸中毒、高磷血症和骨病等并发症。胎盘和胎儿生长需要生成大量红细胞支持，妊娠期促红细胞生成素(EPO)相对缺乏，同时存在妊娠相关的炎症因子导致EPO抵抗，CKD孕妇可发生严重贫血。孕妇使用EPO及口服铁剂是安全的，通常剂量需要增加，但静脉铁剂尚是妊娠期B类用药。孕妇血pH值偏碱性，因此CKD孕妇血碳酸氢盐轻度降低时，不需要补充碳酸氢盐，但严重酸中毒补充碳酸氢盐是安全的。关于治疗钙磷平衡及继发甲状腺功能亢进症的常用药物的妊娠安全性研究有限，均定为C类。碳酸钙妊娠期可以用，但尚无司维拉姆、碳酸镧剂或拟钙剂等妊娠期使用的资料。阿司匹林可显著减少高危患者发生先兆子痫的风险，推荐伴高血压和CKD，尤其是系统性红斑狼疮孕妇妊娠时服用小剂量阿司匹林[2]。

饮食管理 孕早期能量摄入35 Kcal/(kg·d)，孕中晚期在原基础上增加300 Kcal/d。非透析患者蛋白质摄入0.6～0.7 g/(kg·d)。透析患者蛋白质摄入可增加至1.2～1.3 g/(kg·d)，其中20 g/d为胎儿生长所需。

小结：CKD各个阶段妊娠均充满挑战性，即使在CKD早期妊娠并发症都较普通人群更常见，随着CKD分期的进展，妊娠导致肾功能下降和不良妊娠结局的风险逐渐增加。CKD患者妊娠尚需要肾脏科医师和产科医师的共同指导及密切合作，以改善CKD妊娠结局。

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(本文编辑 律 舟 令 恒)

Chronic kidney disease and pregnancy

CHENYinghua,WUYan

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Management of the pregnancy with chronic kidney disease (CKD) remains challenging for nephrologists. In this article, we reviewed the currently existed literature of CKD and pregnancy, including effects of pregnancy on kidney function, pregnancy outcomes and the management of pregnancy across the spectrum of CKD, looking forward to improving the pregnancy outcomes with CKD in the future.

chronic kidney disease pregnancy management

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.03.014

南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2016-11-02