分析氟喹诺酮类抗菌药物的合成

牛彬彬 曲子睿 李宗权

摘 要：目的：综述近年来在氟喹诺酮类抗菌药物合成方面所取得的研究进展以及研究成果。方法：查询与分析近年来有关氟喹诺酮类抗菌药物合成方面对应的学术研究成果以及期刊文献资料。对有关问题进行全面归纳与总结。结果：针对氟喹诺酮类抗菌药物的合成工艺主要包括以下几种类型：①7（2苯并噻唑基）、7（2苯并恶唑基）氟喹诺酮抗菌药物合成工艺②1，4苯并噻嗪2羧酸1氧化物合成工艺；③6，7或7，8并环三環喹诺酮类化合物合成工艺。结论：氟喹诺酮类抗菌药物在针对各类感染性症状的治疗中具有疗效确切、价格低廉、抗菌谱广、以及不良反应少等优势，通过对氟喹诺酮类抗菌药物合成工艺的科学研究与开发，能够促进氟喹诺酮抗菌药物的进一步完善。

关键词：氟喹诺酮；抗菌药物；合成工艺

1 氟喹诺酮类抗菌药物基本特点

氟喹诺酮抗菌药物属于化学合成抗菌药物，临床可应用于对肠道、呼吸道、尿路等感染症状的治疗，氟喹诺酮类抗菌药物的主要特点有：①抗菌广谱性，活性水平高。②受体较少出现耐药性，用药持续性好；③以口服制剂为主，有部分可见注射制剂。干预后受体体内半衰周期长；④多为全化学合成性药物，成本更加低廉；⑤以细菌脱氧核糖核酸为靶向，可有效抑制细胞分裂，对细菌显示选择性毒性。

2 氟喹诺酮类抗菌药物合成工艺

2.1 7（2苯并噻唑基）、7（2苯并恶唑基）氟喹诺酮抗菌药物合成工艺

7（2苯并噻唑基）、7（2苯并恶唑基）氟喹诺酮抗菌药物合成工艺路线如下图（见图1）所示。在合成过程中，以1（2氟苯甲酸）作为反应原料，经过硝化以及还原方式得到2（2氟5氨基苯甲酸），然后以多聚磷酸作为催化反应原料，与2羧基苯胺发生化合反应，得到关键中间体3，与乙氧甲叉丙二酸二乙酯通过缩合反应的方式形成环合底物。在此基础之上，在二苯醚中进行加热反应，通过环合作用的方式形成氟喹诺酮类衍生物4，最后经过烷基化以及水解反应得到目标物5。

2.2 1，4苯并噻嗪2羧酸1氧化物合成工艺

1，4苯并噻嗪2羧酸1氧化物合成工艺路线如下图（见图2）所示。在1，4苯并噻嗪2羧酸1氧化物的合成过程中，以6（2氯4（4甲基1哌嗪基）5氟苯胺）作为反映原料，通过重氮化反应的方式与与巯基乙酸甲酯进行环合反应，生成关键中间体硫醚7，在此基础之上依托于氧化还原反应的方式得到亚砜8。亚砜8能够与二甲基甲酰胺缩二甲醇发生缩合反应，然后通过环丙胺胺化的方式得到环化底物9。所生成环化底物9可在碱性反应环境激活分子内亲核取代反应，进而通过环合以及水解作用的方式得到合成目标物10。尽管按照1，4苯并噻嗪2羧酸1氧化物合成工艺所得到目标物的活性水平存在一定局限，但在有关氟喹诺酮类抗菌药物的合成化学研究以及构效关系分析中仍然占有非常重要的地位。

2.3 6，7或7，8并环三环喹诺酮类化合物合成工艺

在合成反应中，以22为反应原料，先通过羧基转化反应形成4，4二甲基2恶唑啉基进行保护，然后通过二异丙基氨基锂的反映通过羧酸乙酯反应得到24，进而在还原酯基础之上生成关键中间体25。所生成中间体25可在NaHTHF体系中进行加热反应，继而以盐酸为反应试剂，通过持续加热的方式脱除羧基保护基成分，并分别与丙二酸单乙酯以及酰氯化反应的方式形成有取代性的β酮酸酯衍生物，最后通过氢化反应的方式脱除保护基，得到最终合成目标物。

3 氟喹诺酮类抗菌药物合成进展

对氟喹诺酮抗菌药物合成及其开发优化，需要关注几个问题：其一是对氟喹诺酮抗菌药物的抗菌性以及抗菌谱进行增加；其二是对氟喹诺酮抗菌药物的药代动力学进行改善，其三是通过改进氟喹诺酮抗菌药物合成工艺的方式，降低包括光毒性以及神经系统性在内的各种不良反应及副作用。

分析认为：针对氟喹诺酮类抗菌药物的合成工艺主要包括以下几种类型：①7（2苯并噻唑基）、7（2苯并恶唑基）氟喹诺酮抗菌药物合成工艺②1，4苯并噻嗪2羧酸1氧化物合成工艺；③6，7或7，8并环三环喹诺酮类化合物合成工艺。综合上述分析得出结论为：氟喹诺酮类抗菌药物在针对各类感染性症状的治疗中具有疗效确切、价格低廉、抗菌谱广、以及不良反应少等优势，通过对氟喹诺酮类抗菌药物合成工艺的科学研究与开发，能够促进氟喹诺酮抗菌药物的进一步完善。

参考文献：

[1]陈寅生，王国强，段楠楠等.抗肿瘤氟喹诺酮C3等排衍生物——（噁）二唑曼尼希碱衍生物的合成和抗肿瘤活性[J].应用化学，2012.

[2]王旭东，魏伟，邓瑞成，等.3芳基2（5H）呋喃酮氟喹诺酮杂合体多靶点抗菌化合物的设计、合成及其作用机理研究[J].有机化学，2014.