我国围手术期预防性使用抗菌药物中应关注的一些问题

陈志东

摘 要 我国围手术期预防性使用抗菌药物中的不合理现象较为普遍，已成为卫生主管部门常年关注的重点。本文以《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》为基础，探讨与合理的围手术期预防性使用抗菌药物相关的给药指征、用药方案、给药时机及其维持时间等值得关注的问题。

关键词 围手术期 手术部位感染 抗菌药物

中图分类号：R978.1； R613 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2016）05-0015-06

Some issues on prophylactic use of antibacterial agents in perioperative period in China

CHEN Zhidong*

（Department of Pharmacy， The Sixth Peoples Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233， China）

ABSTRACT The irrational prophylactic use of antibacterial agents in perioperative period has been widespread in China and perennially focused by health authorities. Some issues to be worthy of concern， such as administration indications， dosing regimens and the timing and duration of administration related to rational prophylactic use of antibacterial agents in perioperative period， are discussed in this article based on the Guiding Principles for Clinical Application of Antimicrobial Agents （2015 edition）.

KEY WORDS perioperative period； surgical site infection； antibacterial agent

围手术期预防性使用抗菌药物（antibacterial prophylaxis in perioperative period， APPP）是预防手术部位感染（surgical site infection， SSI）的关键之一。从2004年印发和落实《抗菌药物临床应用指导原则》[1]起，我国卫生主管部门即开始重点关注APPP，随后建立的“全国抗菌药物临床应用及细菌耐药监测网”[2]、印发的《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》[3]和2011—2013年连续3年开展的“全国抗菌药物临床应用专项整治活动”[4-6] 等都将APPP、尤其是清洁手术APPP作为监管的重要内容。但经3年的专项整治，国家对APPP监测的数据显示，结果仍不尽人意。为此，《关于做好2014年抗菌药物临床应用管理工作的通知》[7]和《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》[8]继续将清洁手术APPP列为关注的重点。《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》（2015年版《指导原则》）[9]对APPP作了更详细、更严格的规定。可见，对APPP的监管仍是一个值得研究的课题。本文以2015年版《指导原则》为基础，对合理的APPP相关的几个问题进行具体讨论，供临床有关部门和同仁参考。

1 国内APPP的现状

国内APPP、尤其是清洁手术APPP中的不合理现象突出，成为卫生主管部门常年关注的重点，且曾多次在下发的文件中明确要求Ⅰ类切口手术APPP的比例应控制在30%之内[4-6]，但至今国家的监测结果仍不能令人满意：尽管Ⅰ类切口手术APPP的比例已从2011年的73.8%降至2013年的48.5%，但2014年和2015年上半年仍分别维持在44.2%和43.1%，继续明显下降似已颇为困难；术前0.5 ～ 2 h给药比例的提高也显缓慢，仅从2011年的43.4%升至2013年的48.0%、2014年的48.9%和2015年上半年的50.3%，而且在品种选择、给药方案及给药时机等方面都存在诸多问题。因此，对APPP的监管依然任重道远。

2 国内APPP相关的文件

为规范合理的APPP，近年来我国卫生主管部门几乎年年发文、年年检查。其中所发文件除2015年版《指导原则》中的“围手术期抗菌药物的预防性应用”外，还有《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》[3]中的“常见手术预防用药抗菌药物表”、《关于印发《中国国家处方集（化学药品与生物制品卷）（2010年版）》的通知》[10]中的“手术感染的药物预防”[11]和《关于印发《中国国家处方集（化学药品与生物制品卷·儿童版）》和《国家抗微生物治疗指南》的通知》[12]中的“外科围手术期抗菌药物预防用药”[13]。卫生主管部门都要求贯彻执行这些同等级别的文件，并同时做好推广和培训工作。但这4份指导性文件的具体内容分别由不同的专家参与编写而成，以致在推荐品种、给药剂量及给药时机等方面存在一些差异，如在2015年版《指导原则》中没有给出给药剂量、术前首次给药时机缩短至0.5 ～ 1 h、剖宫产不再要求夹住脐带后再给药等，这些变化要求在临床使用和监测时也必须及时作出相应的调整。

3 APPP的合理性评价

对APPP进行合理性评价是国家对APPP监测的要求，评价项目主要包括给药指征、给药方案、给药品种、给药时机及其维持时间等。这些评价项目主要参照2015年版《指导原则》的要求制定，临床上应予以关注。

3.1 APPP的指征

APPP应有明确的指征。由于清洁手术的手术部位无菌、无污染，故通常依靠无菌技术及细致的操作即可预防细菌感染，仅少数特殊情况才需考虑APPP，如手术范围大、时间长，涉及重要脏器或植入异物，以及受术者为高龄（>65岁[11]）、糖尿病、免疫功能低下、营养不良或肥胖患者[13]等时。Ⅱ、Ⅲ类切口手术一般都需APPP，但少数Ⅱ类切口手术可根据手术部位及操作情况等而不予以APPP，如小手术包皮环切术等时。只有经由鼻腔、口咽、阴道、盆腔、结肠或直肠等途径施行的清洁-污染和污染手术，才有明确的APPP的指征。对无指征用药的病历，通常不需进行其他项目的评价就可直接判为不合理用药。这些在2015年版《指导原则》中表述得非常清晰、明确。

3.2 APPP的药物品种与品牌

3.2.1 APPP的药物品种

不推荐APPP时使用青霉素类抗菌药物，因为该类药物需在用药前进行皮肤过敏试验，而且即使试验结果为阴性也不能排除用药过程中及用药后（术中）发生过敏反应的可能。理想的APPP的药物品种应有可靠的循证医学证据，原则上应选用广谱、有效（对目标病原菌）的杀菌剂，同时还应具有安全、价廉和使用方便的特点。第一、二代头孢菌素类抗菌药物中的头孢唑林和头孢呋辛最符合这些条件。在2015年版《指导原则》的“抗菌药物在围手术期预防应用的品种选择”中列出的29类手术中，除眼科手术外，其余28类手术的APPP都可首选第一、二代头孢菌素类抗菌药物。但来自全国抗菌药物临床应用及细菌耐药监测网的数据显示，不少医院普遍选用第一代头孢菌素类抗菌药物中的五水合头孢唑林和头孢硫脒、第二代头孢菌素类抗菌药物中的头孢替安作为预防用药。由于选用的这些品种既缺乏可靠的循证医学证据，价格又偏贵，通常都被判为品种选用不合理。（去甲）万古霉素也可作为预防用药，但仅限于一些重要手术（Ⅰ类切口手术中的脑外科手术、脑脊液分流术、心血管手术、关节置换成形术和截骨术等），且前提是患者为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus， MRSA）感染高发医疗机构中的高危患者。至于MRSA感染高发的含义，一般是指在施行上述手术后连续发生术后MRSA感染，医师们为此忧心忡忡。此时，除认真寻找感染发生的相关原因，如医务人员或住院患者中有MRSA带菌者，器械、敷料或环境为MRSA污染等，并采取相应措施予以纠正外，还可考虑临时对某些手术患者预防性地给予万古霉素类抗菌药物。常用的抗厌氧菌药物为甲硝唑，尽管2015年版《指导原则》中明确硝基咪唑类抗菌药物联合其他抗菌药物可用于盆腔、肠道和腹腔等手术的预防用药，但不建议擅自更替为首选替硝唑、奥硝唑等品种。如果选用的是头孢西丁或克林霉素，由于此两药兼具与甲硝唑样的抗厌氧菌作用（表1[14]），故不必再另外加用其他抗厌氧菌药物。APPP的药物品种选用的合理性评价原则见表2。

值得商榷的是，在2015年版《指导原则》中，一些手术的APPP的推荐方案中出现了氨基糖苷类抗菌药物。例如，对脑外科手术（经鼻窦、鼻腔或口咽部施行）、头颈部手术（经口咽部黏膜施行）、泌尿外科手术（涉及肠道或有假体植入）以及在对包括高龄、免疫缺陷或有解剖异常等高危因素患者施行的输尿管镜或膀胱镜检查、尿动力学检查、震波碎石术时，2015年版《指导原则》推荐APPP时可选用氨基糖苷类抗菌药物，但这是否与严格限制此类抗菌药物用作预防用药的原则相符？事实上，这些手术APPP的目的主要是预防革兰阴性杆菌感染，而选用某些常用的头孢菌素类抗菌药物或氨曲南等显然更为安全。

3.2.2 APPP的药物品牌

APPP时选用不同品牌的抗菌药物可能会获得不同的预防效果，这涉及到不同品牌药物间的“不等效（therapeutic inequivalence）”现象[15]，即具有相同主成分、剂型、剂量和给药途径的药物（包括具有人体生物等效性的药物）在相同用药剂量及用法下产生的临床反应（疗效强弱或发生的不良反应及其强度和频率）不相等，通常发生在替换不同药商生产的相同药物时。临床上最常见的不等效现象发生在原研药和仿制药间，如头孢呋辛的仿制药Normafenac与原研药Zinacef在预防冠脉旁路移植术后感染时就存在不等效现象，SSI和菌血症的发生率分别为10.1%、1.9%和2.6%、0.6%，原因与仿制药的内在质量有关[16]。我国是仿制药生产大国，仿制药的质量已遭遇信任危机。丁香园曾进行过一项对2 185名医师和药师的调查活动，结果有87.5%的被调查者认为原研药的质量更好，仅1.1%的被调查者表示对仿制药的质量较有信心[17]。由于APPP多为术前单次给药，故为确保预防效果，在条件许可的前提下，应尽可能选用信誉好的品牌药，特别是在施行重大手术时。不过，APPP时选用品牌药只是笔者个人的建议，不宜列为APPP合理性的评价内容。

3.3 APPP的给药方案

APPP的给药方案包括单次给药的剂量、给药次数、溶媒选择和给药途径等，合理与否应逐一进行评价，评价原则见表3。

3.3.1 单次给药的剂量

2015年版《指导原则》中没有推荐APPP的给药剂量，这可能会增加预防用药剂量的随意性。由于药品说明书上并不列入预防用药的适应证，故APPP的给药剂量可参考相关文件[3，10-13]，通常应单次给药，如头孢唑林、头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦和头孢曲松均为1 ～ 2 g，头孢呋辛为1.5 g，甲硝唑为0.5 ～ 1 g。对头孢菌素类抗菌药物过敏患者，预防革兰阳性菌感染时可选用万古霉素1 g、去甲万古霉素0.8 g或克林霉素0.6 ～ 0.9 g；预防革兰阴性菌感染时可选用氨曲南1 g，也可选用磷霉素或氨基糖苷类抗菌药物（2015年版《指导原则》）。但磷霉素在国外权威相关临床指南中已不再被推荐用作预防用药[18-20]，氨基糖苷类抗菌药物则多选用庆大霉素4或5 mg/kg[18-20]。对病态性肥胖、儿童或肾功能不全患者的用药剂量宜作相应调整。

3.3.2 溶媒选择

APPP中最常用的溶媒为0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液，这两种溶媒是人体血液所含成分，少有配伍禁忌且价格低廉。至于溶媒用量，最常用的为50 ～ 100 ml。APPP时多是术前30 min开始给药，如选择溶媒用量为250 ml，则偏大了，因为250 ml输液通常是难以在30 min内经由静脉输入人体的。

3.3.3 给药途径

APPP时通常选择经静脉给药，而眼科手术中也仅白内障手术的APPP选用氟喹诺酮类抗菌药物或妥布霉素的滴眼剂（《关于白内障围手术期预防感染措施规范化的专家建议（2013年）》[21]）。全国抗菌药物临床应用及细菌耐药监测网数据库中出现的骨科、泌尿科手术APPP选用经静脉用抗菌药物作术中局部冲洗属于给药途径不当，应予以限制；万古霉素伴入骨水泥的做法亦需有进一步的循证医学证据。

3.4 APPP的给药时机及其维持时间

APPP的给药时机正确与否对预防效果有直接影响，是APPP合理与否的重要评价内容，牵涉术前、术中和术后三个方面，具体评价原则见表4。

3.4.1 术前给药时机

2015年版《指导原则》对APPP的给药时机提出了更高的要求，通常规定应于术前0.5 ～ 1 h内给药。这是术前给药的“黄金时间”，待划刀时受术组织中的抗菌药物已达有效抑（杀）菌浓度。临床上APPP时常有术前给药时机把握不准的现象，既有术前<0.5 h、也有>1 h给药的，甚至还有术前不给药而术中、术后给药的，这些给药时机的术后感染率均高于术前0.5 ～ 1 h内给药的术后感染率，应予以避免。不过，万古霉素和氟喹诺酮类抗菌药物的半衰期较长并有抗菌药物后效应，术前1 ～ 2 h内缓慢输注有助于预防药品不良反应的发生；克林霉素输液有浓度限制（<6 mg/ml），单次给药剂量为0.6 ～ 0.9 g，也宜术前1 ～ 2 h内缓慢输注。

3.4.2 术中给药

一般手术术中通常不需追加给药，但由于头孢唑林、头孢呋辛和克林霉素等的半衰期仅为1 ～ 2 h，手术时间长（>3 h）或术中失血多（>1 500 ml）时会导致血中抗菌药物浓度快速下降，故可术中追加给药以维持感染预防作用。需追加给药而不追加给药的也是不合理的。

3.4.3 维持时间

2015年版《指导原则》中明确规定，对手术时间短的清洁手术APPP只需术前给药1次；对手术时间>3 h或超过所用药物半衰期的2倍、或术中成人患者的失血量>1 500 ml时，术中应追加给药1次。清洁手术的APPP不应超过24 h，心脏手术的APPP可延长至48 h。清洁-污染手术的APPP也只需24 h，污染手术的APPP可延长至48 h。除心脏手术、个别Ⅲ类切口手术的APPP可至术后48 h停药外，其他手术的APPP超过24 h的均属不合理用药。对这类不合理用药，有时医师给出的理由是有感染，但何种感染及具体部位却无法说清。假如术后真有感染发生，按要求还需附加感染治疗用药的合理性评价，医师须提供感染诊断，否则将被判为缺乏感染治疗用药指征。

3.4.4 给药间隔

抗菌药物的给药间隔同样也应作为APPP合理性的评价指标，具体可参考药品说明书或依据其药代动力学和药效学参数而定。对头孢唑林、头孢呋辛、头霉素类抗菌药物和克林霉素等时间依赖型抗菌药物，应至少2次/d给药；头孢曲松的半衰期长，可1次/d给药。

4 剖宫产术的APPP

剖宫产术为产科常见手术，从我国目前放开生育二胎政策来看，今后会更常见。以前出于保护临产儿的原因，我国相关文件[3，10，12]一直强调剖宫产术APPP时应在脐带夹住后才能首次给药，但2015年版《指导原则》中已改为术前0.5 ～ 1 h内给药，而且明确对β-内酰胺类抗菌药物过敏者可选用氨基糖苷类抗菌药物联合克林霉素或甲硝唑。不过，氨基糖苷类抗菌药物被美国FDA列为妊娠期药物危险性分类D类药物，对胎儿（临产儿）有危险性，在胎儿中的血药浓度可达到母体血药浓度的25%左右[22]。有数据显示，对孕妇注射氨基糖苷类抗菌药物可使新生儿听觉受损，应予以禁用[23]。据此，笔者认为，2015年版《指导原则》中提出对β-内酰胺类抗菌药物过敏者可选用含氨基糖苷类抗菌药物方案并不合理，建议改为可选用氨曲南联合甲硝唑。此外，依据我国有关APPP的4份指导性文件综合考虑，剖宫产术APPP时夹住脐带后给药与术前0.5 ～ 1 h内给药都应属合理的给药时机。头霉素类抗菌药物可否用于剖宫产术的APPP，2015年版《指导原则》的“围手术期抗菌药物的预防性应用”中没有提及，但在抗菌药物品种介绍部分的“头霉素”一段中有可用作剖宫产术预防用药的表述，这可能是剖宫产术APPP较多选用头霉素类抗菌药物的依据。

5 结语

2015年版《指导原则》已于2015年7月印发、实施，当前正组织培训、加强学习，以此来进一步规范外科的APPP等医疗行为。在选用APPP的药物品种时应严格遵循有关文件的规定，能单用抗菌药物的就不联用、不换用其他抗菌药物；首次给药时机宜在术前0.5 ～ 1 h内，且应在抗菌药物输注完毕后再开始施行手术，以最大限度地确保受术部位组织中的抗菌药物已达有效抑（杀）菌浓度；术后及时停用抗菌药物，继续用药只会增加细菌耐药的风险[21]。同时，医师还应牢记，APPP只是预防SSI的一种措施，严格执行术前清洁、术中无菌和保温等措施，确保最佳手术操作过程对预防SSI更为重要。

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