缓解期精神分裂症患者及其一级非患病亲属神经系统软体征比较研究☆

冯映映胡晓华田艳江云王宗琴高作惠包玲

·论 著·

缓解期精神分裂症患者及其一级非患病亲属神经系统软体征比较研究☆

冯映映*胡晓华*田艳**江云**王宗琴*高作惠*包玲*

目的 探讨缓解期的精神分裂症患者及其非患病一级亲属神经系统软体征（neurological soft signs，NSS）的差异。 方法 使用中文版剑桥神经科检查（the Cambridge neurological inventory，CNI）软体征测试分量表对86例缓解期精神分裂症患者（患者组）、86名患者的非患病一级亲属（亲属组）和86名健康对照（对照组）进行NSS的评估。 结果 与亲属组比较，患者组NSS总分、运动协调因子及感觉整合因子得分更高（P＜0.01）。患者组与对照组比较，患者组的NSS总分、运动协调因子得分和感觉整合因子的得分更高（P＜0.01）。亲属组与对照组比较，亲属组的NSS总分和运动协调因子得分更高（P＜0.01）。 结论 缓解期的精神分裂症患者及其非患病一级亲属较正常对照有更多神经系统软体征，而患者的神经系统软体征多于其非患病一级亲属。神经系统软体征中的运动协调因子可能为精神分裂症潜在的内表型。

精神分裂症 缓解期 神经系统软体征 一级亲属 内表型

神经系统软体征（neurological soft signs，NSS）是关于运动协调、感觉整合等多方面的精细神经系统异常，与精神疾病的神经发育异常有关[1]。目前已发现精神分裂症存在神经系统异常，且与遗传有关[2]。精神分裂症患者的NSS水平高于正常人[3-4]，既往研究发现NSS很可能是精神分裂症的内表型之一[5]。但也有研究指出NSS会随着患者的精神症状缓解而减少，不符合内表型特征[6]。精神分裂症患者一级亲属也存在NSS，但其严重程度与患者比较，差异如何尚无定论。现有关于精神分裂症患者及亲属的NSS研究中所选择的研究对象多为疾病发作期患者[7]，其NSS评定难以避免患者精神症状及药物副反应的干扰。本研究选择缓解期的精神分裂症患者和其非患病的一级亲属为研究对象，进行NSS评估，拟了解缓解期的精神分裂症患者及其一级亲属的NSS状况，并探讨NSS是否符合精神分裂症内表型的标准。

1 对象与方法

1.1 研究对象 患者组来自2013年5月至2016 年5月武汉精神卫生中心门诊就诊的患者。纳入标准：①既往符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）F20精神分裂症诊断标准；②目前处于缓解期，即简明精神病评定量表（18项）（brief psychiatric rating scale，BPRS）总分≤35分；③近6个月内无精神病性症状；④锥体外系副反应量表（rating scale for extrapyramidal side effects，RSESE）评分为0；⑤年龄18～59岁；⑥受教育年限≥9年。排除标准：①有脑器质性障碍及脑部外伤史；②患有严重躯体疾病；③肢体残疾或视听障碍者。共纳入86例患者。

亲属组来自入组患者的一级亲属。纳入标准：①每例精神分裂症患者仅纳入1名一级亲属，优先考虑同性别的兄弟姐妹，如没有则考虑不同性别的兄弟姐妹，最后考虑亲生父母或子女；②不符合ICD-10诊断标准中精神分裂症或其他精神障碍诊断标准；③年龄18～59岁；④受教育年限≥9年。排除标准同患者组。共纳入86名亲属。其中患者父母4名、患者子女5名、患者同胞77名。

对照组来自武汉市两个社区招募的志愿者。纳入标准：①无任何精神疾病史及严重躯体疾病；②无精神疾病家族史；③年龄18～59岁；④受教育年限≥9年。排除标准同患者组及亲属组。共纳入86名对照。

本研究经华中科技大学同济医学院附属武汉精神卫生中心伦理委员会批准。所有入组患者、亲属及对照均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 精神科量表评估 本研究中BPRS、RSESE的评估由2名精神科主治医师进行。2名医师对10例患者检查评分的组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）分别为0.81和0.89，一致性评估达到满意程度。

1.2.2 神经系统软体征评估 应用剑桥神经科检查（the Cambridge neurological inventory，CNI）软体征测试分量表对三组研究对象进行NSS评估。该量表共包含3个因子，即原始反射因子、运动协调因子及感觉整合因子，共18项分测验，分别是口鼻反射、抓握反射、掌颏反射、指鼻测验、对指运动、序列对指运动及其镜像运动、轮替运动及其镜像运动、拳-手-掌测验、Oseretsky、节律拍打、拍/停、感觉消失、手指感觉、立体感觉、皮肤书写感觉、左右定位。NSS评估由2名经过专业培训的的心理测量人员完成，2名心理测量师对10例患者检查评分的ICC为0.87，一致性达到满意程度。

表1 患者组、亲属组和对照组社会人口学资料（±s）

表1 患者组、亲属组和对照组社会人口学资料（±s）

1）与对照组比较，经独立样本t检验，P＜0.017（检验水准α经Bonferroni校正为0.017）

组别 n 年龄（岁） 受教育程度（年） 男 女性别患者组亲属组对照组86 86 86 30.79±8.17 33.92±10.071)30.01±7.46 12.55±2.60 12.28±2.57 12.72±2.57 45 40 45 41 46 41

表2 患者组、亲属组和对照组NSS得分[M（QL，QU）]

1.2.3 统计学方法 使用SPSS 17.0进行统计分析。患者组和亲属组为配对样本，但其相对于对照组分别为独立样本。NSS分数呈非正态分布，采用中位数（下四分位数，上四分位数）[M（QL，QU）]描述，患者组和亲属的NSS分数比较采用配对样本Wilcoxon检验，对照组分别与之比较采用Mann-Whitney U检验。经过3次两两比较，检验水准α 经Bonferroni校正为0.05/3=0.017。患者组NSS分数与服药剂量及BPRS得分的关系，以及三组研究对象NSS分数分别与其年龄的关系采用Spearman相关分析（患者组服药剂量相当于氯丙嗪47.44～312.82 mg，等级划分为 100 mg以下= 1，100～200mg（含100mg）=2，200～300mg（含200mg）=3，300 mg及以上=4；三组研究对象年龄为20～54岁，等级划分为20～25岁=1，26～30岁=2，31～35 岁=3，36～40岁=4，41～45岁=5，46～50岁=6，51～54岁=7）。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 社会人口学与临床资料 所有研究对象均为右利手。亲属组年龄大于对照组（t＝2.892，P= 0.004），患者组与亲属组间年龄差异无统计学意义（t=2.238，P=0.027），性别及受教育程度两两组间比较差异无统计学意义（P＞0.017）。患者组平均病程为（4.73±2.68）年。所有入组患者服用药物包括奥氮平（21例）、利培酮（34例）、喹硫平（12例）、阿立哌唑（9例）、齐拉西酮（10例），平均剂量相当于氯丙嗪（104.41±68.839）mg/d。患者组BPRS得分20～33分，平均（25.23±5.53）分。见表1。

2.2 神经系统软体征 患者组运动协调（Z= 4.053，P＜0.001）、感觉整合（Z=5.720，P＜0.001）因子分及NSS总分（Z=6.176，P＜0.001）均高于亲属组。患者组运动协调（Z=4.769，P＜0.001）、感觉整合（Z=3.655，P＜0.001）因子分及NSS总分（Z= 5.362，P＜0.001）均高于对照组。亲属组运动协调因子分（Z=4.178，P＜0.001）及NSS总分（Z=2.766，P=0.006）均高于对照组，感觉整合因子分与对照组差异无统计学意义（Z=1.545，P=0.122）。原始反射因子分两两间差异无统计学意义（均P＞0.017）。见表2。

2.3 NSS得分与服药剂量、BPRS得分以及年龄的关系 患者组NSS各因子分及总分与服药剂量、BPRS得分相关性无统计学意义（均P＞0.05）。患者组、亲属组及对照组的NSS各因子分及总分分别与其年龄相关性无统计学意义（均P＞0.05）。

3 讨论

本研究发现患者组除原始反射因子以外的其他NSS得分均高于亲属组和对照组，而其亲属组的NSS总分和运动协调因子得分高于对照组。RAYMOND等[8]对11项研究进行meta分析得出结论，精神分裂症患者的一级亲属和正常对照之间NSS水平差异小于患者和正常对照之间NSS水平的差异，本研究与RAYMOND等[5]的研究结果一致。但WANG等[9]对85例处于发作期的精神分裂症患者研究发现，患者NSS的所有因子得分均高于正常对照。而在本研究中三组研究对象的原始反射因子分差异并不具有统计学意义，与该研究结果不一致。而既往研究发现随着精神分裂症患者精神症状的缓解，患者的NSS逐步减少[6]，但若患者的精神症状持续不缓解，随着病程的慢性化，NSS会有所增加[10]。故而本研究与文献结果不一致可能是因为本研究纳入缓解期的精神分裂症患者，其原始反射异常已随着精神症状的缓解而逐步达到正常水平。

近年来关于精神分裂症患者及其一级亲属的脑影像学研究发现，患者及其一级亲属在神经系统的多个相同部位均与正常对照存在差异[2,11]，这提示精神分裂症患者和其一级亲属之间可能有共同的遗传基础。既往研究提示NSS可能为精神分裂症的内表型之一[12-13]。内表型是指相互独立、有各自遗传基础的特征。内表型的定义有5项标准[14]：①与疾病相关；②具有遗传性；③状态独立，具有时间上的稳定性；④具有家族相关性，内表型在患者的亲属中更为常见；⑤共分离，内表型在患者患病的亲属中更为常见。本研究结果发现NSS中的某些因子符合精神分裂症内表型的标准，而其他因子可能并不符合。如运动协调因子，精神分裂症患者的一级非患病亲属得分低于缓解期患者而高于正常对照，符合内表型的5项标准，推测其可能为精神分裂症潜在的内表型。而FONG等[15]对慢性精神分裂症患者的研究发现NSS可能同时具有状态性和特质性，其中运动协调可能为其特征性。本研究中精神分裂症患者的精神症状缓解后其运动协调因子分仍高于正常对照，支持该结论。而在本研究中患者组的原始反射与对照组之间不存在明显差异，由此推测原始反射并不符合状态独立这一标准；亲属组的感觉整合与对照组之间无明显差异，据此认为感觉整合不符合家族相关性这一标准。

在本研究中，患者组的服药剂量与其NSS，及三组研究对象的年龄与其NSS之间均未发现明显相关。既往研究也提示NSS水平与被试的年龄并不相关[16]。可以认为本研究中患者的服药情况及三组研究对象的年龄差对NSS研究结果影响较小。

本研究的结果揭示缓解期精神分裂患者及其一级未患病亲属的NSS水平高于正常，并发现运动协调因子可能为精神分裂症潜在的内表型。但本研究缺乏对精神分裂症患者发病期的NSS观察结果，也未对患者和一级亲属进行长期随访，且样本量较小。进一步的研究需扩大样本量，对患者和亲属进行长期随访，并在未来纳入脑影像学、遗传学等领域的研究方法，对精神分裂症患者及其亲属的NSS进行更深入的了解。

[1]ZHAO Q,LI Z,HUANG J,et al.Neurological soft signs are not "soft"in brain structure and functional networks:evidence from ALE meta-analysis[J].Schizophrenia Bull,2014,40(3):626-641.

[2]张兰兰,阎浩,田霖,等.精神分裂症患者及其未患病父母的脑皮层影像学研究[J].中国神经精神疾病杂志,2014,40 (3):157-161.

[3]HIRJAK D,WOLF RC,STIELTJES B,et al.Cortical signature of neurological soft signs in recent onset schizophrenia[J].Brain Topogr,2014,27(2):296-306.

[4]HEMBRAM M,SIMLAI J,CHAUDHURY S,et al.First rank symptoms and neurological soft signs in schizophrenia[J].Psychiatry J,2014,14(3):931-942.

[5]CHAN RC,XU T,HEINRICHS RW et al.Neurological soft signs in schizophrenia:a meta-analysis[J].Schizophrenia Bull, 2010,36(6):1089-1104.

[6]BACHMANN S,DEGEN C,GEIDER FJ,et al.Neurological soft signs in the clinical course of schizophrenia:results of a metaanalysis[J].Front Psychiatry,2014,36(5):185-200.

[7]KONG L,HEROLD CJ,LASSER MM,et al.Association of cortical thickness and neurological soft signs in patients with chronic schizophrenia and healthy controls[J].Neuropsychobiology,2015,71(4):225-233.

[8]RAYMOND CK,CHAN,TING X,et al.Neurological soft signs innon-psychoticfirst-degree relatives of patients with schizophrenia:A systematic review and meta-analysis[J].Neurosci Biobehav R,2010,34(6):889-896.

[9]WANG X,CAI L,LI L,et al.Neurological soft signs in Chinese adolescents with schizophrenia and schizotypal personality traits [J].Int J Dev Neurosci,2016,7(2):53-57.

[10]PRIKRYL R,CESKOVA E,TRONEROVA S,et al.Dynamics of neurological soft signs and its relationship to clinical course in patients with first-episode schizophrenia [J].Psychiat Res, 2012,200(2-3):67-72.

[11]王晔,王大海,魏胜男,等.首发未用药精神分裂症与精神分裂症患者健康子女静息态脑功能低频振幅研究 [J].中国神经精神疾病杂志,2016,42(6):342-346.

[12]CHAN RC,GOTTESMAN II.Neurological soft signs as candidate endophenotypes for schizophrenia:a shooting star or a Northern star[J].Neurosci Biobehav R,2008,32(5):957-971.

[13]盖关臣,郭素琴,邵荣荣,等.儿童精神分裂症神经系统软体征及其与DISC1基因rs4658971多态性的关系 [J].中国神经精神疾病杂志,2014,40(5):263-268.

[14]GOTTESMAN II,GOULD TD.The endophenotype concept in psychiatry:etymology and strategic intentions[J].Am J Psychiat,2003,160(4):636-645.

[15]FONG TC,HO RT,WAN AH,et al.Psychiatric symptoms mediate the effects of neurological soft signs on functional outcomes in patients with chronic schizophrenia:A longitudinal path-analytic study[J].Psychiat Res,2017,24(9):152-158.

[16]PANAGIOTIDIS P,KAPRINIS G,IACOVIDES A,et al.Neurological soft signs in schizophrenia:correlations with age,sex,educational status and psychopathology [J].Psychiatriki,2013, 24(4):272-287.

Comparative study of neurological soft signs in remittent schizophrenia and non-psychotic first-degree rel-atives.

FENG Yingying,HU Xiaohua,TIAN Yan,JIANG Yun,WANG Zongqing,GAO Zuohui,BAO Ling.Wuhan Mental Health Center,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430022,China.Tel:027-85869279.

Objective To examine the difference of neurological soft signs(NSS)among the remittent schizophrenia patients,first-degree non-psychotic relatives of schizophrenia patients and healthy controls.Methods The Cambridge Neurological Inventory(CNI)(the Chinese version)was administered to 86 remittent schizophrenia patients(patient group),86 first-degree non-psychotic relatives of schizophrenia patients(relative group)and 86 healthy controls(control group).Results Compared with relative group,NSS total-score,the subscore of motor coordination and sensory integration were significantly higher in patient group (P＜0.01).Compared with control group,NSS total-score,the subscore of motor coordination and sensory integration were significantly higher in patient group (P＜0.01).Compared with control group,NSS total-score and the subscore of motor coordination were significantly higher in relative group(P＜0.01).Conclusions The levels of NSS in remittent schizophrenia patients and their first-degree non-psychotic relatives are higher than normal control,and the patients have more NSS than their relatives.The motor coordination may be a potential endophenotype for schizophrenia.

Schizophrenia Remission Neurological soft signs First degree relatives Endophenotype

R749.3

A

2016-10-24)

(责任编辑：肖雅妮)

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.02.005

☆2013年度武汉市卫计委公共卫生科研项目（编号：WG13B07）

* 华中科技大学同济医学院附属武汉精神卫生中心精神科（武汉 430022）

**华中科技大学同济医学院附属武汉精神卫生中心心理测量科