重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体—抗体融合蛋白治疗强直性脊柱炎的临床效果

符维广+李浩鹏

[摘要] 目的 观察重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（rhTNFR：Fc）治疗强直性脊柱炎（AS）的临床疗效。 方法 选取2013年1月～2015年12月陕西省核工业215医院收治的AS患者80例，采用随机数字法分为对照组和实验组，每组各40例。对照组给予柳氮磺吡啶，实验组在此基础上皮下注射rhTNFR：Fc，疗程3个月。观察比较两组临床疗效，记录两组患者治疗前后AS病情活动指数（BASDAI）、BathAS功能指数（BASFI）、关节肿胀、晨僵时间等临床症状指标。治疗前后检测两组患者红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白水平（CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）等炎症因子水平；同时测定Schober试验、胸廓扩张度、颈部旋度和腰部侧弯。观察不良反应发生情况。 结果 实验组总有效率显著高于对照组（P < 0.05）。治疗后，两组患者BASDAI、BASFI评分均较治疗前显著下降（P < 0.05），关节肿胀度显著缩小（P < 0.05），晨僵时间显著缩短（P < 0.05），且实验组治疗后上述指标优于对照组（P < 0.05）。两组治疗后ESR、CRP、TNF-α、IL-6、IL-8水平均较治疗前显著下降（P < 0.05），且实验组治疗后上述指标水平显著低于对照组（P < 0.05）。两组患者治疗后Schober试验、胸廓扩张度、颈部旋度、腰部侧弯均较治疗前显著升高，且实验组治疗后上述各项指标明显优于对照组（P < 0.05）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 rhTNFR：Fc联合柳氮磺吡啶治療AS效果好，能明显促进临床症状的改善，降低血清炎症因子的表达水平，且安全性高，值得推广应用。

[关键词] 重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白；柳氮磺吡啶；强直性脊柱炎

[中图分类号] R593.23 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）02（c）-0112-04

强直性脊柱炎（AS）属于风湿病范畴，主要侵犯脊柱，引起脊柱强直和纤维化，造成弯腰、行走活动受限，并可不同程度地引起眼、肺、肌肉等的病变，以及全身自身免疫系统的紊乱[1]。AS的临床治疗目的主要在于减轻临床症状，缓解炎性反应[2-3]。目前，非甾体类抗炎药和抗类风湿药物对于高度活动的病例和中轴关节病变患者的疗效欠佳，且长期服药容易引发心、肾等的一系列不良反应。多数学者认为柳氮磺吡啶的疗效较好，可作为AS的基础治疗药[4-5]。研究显示，肿瘤坏死因子是AS发病中一种重要的促炎因子，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（rhTNFR：Fc）能够特异性地阻断肿瘤坏死因子α与其受体之间的作用，从而有效缓解病情[6]。本研究探讨rhTNFR：Fc联合柳氮磺吡啶治疗AS的疗效，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年1月～2015年12月陕西省核工业215医院收治的AS患者80例。采用随机数字法分为对照组和实验组，每组各40例。其中对照组中男29例，女11例，年龄23～64岁，平均（38.41±6.27）岁，病程2～25年，平均（9.21±3.29）年；实验组中男31例，女9例，年龄22～57岁，平均（35.61±3.37）岁，病程3～23年，平均（9.48±3.26）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经过医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

纳入标准：①入选患者均符合中华医学会风湿病学分会《AS诊断及治疗指南》[7]中关于AS的诊断标准；②AS病情活动指数（BASDAI）≥4分；③脊柱痛视觉模拟评分（VAS）≥4分。

排除标准：①病情严重，脊柱已完全强直；②严重心、脑、肝、肾功能不全者；③患有活动性肺结核、乙型病毒性肝炎等急慢性传染病患者；④慢性肾脏病、糖尿病、消化性溃疡和慢阻肺等慢性活动性疾病；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥既往磺胺类药物过敏史。

1.2 治疗方法

对照组给予柳氮磺吡啶（上海三维制药，批号120810）用药治疗，每次1 g，每日2次，连续服用3个月。实验组在此基础上皮下注射rhTNFR：Fc（上海中信国健药业有限公司，批号121015），注射前需先用1 mL注射用水溶解稀释，每次25 mg，每周注射2次，连续使用3个月。

1.3 观察指标

观察比较两组临床疗效，记录两组患者治疗前后BASDAI、Bath AS功能指数（BASFI）、关节肿胀、晨僵时间等临床症状指标。治疗前后采用酶联免疫吸附测定检测两组患者红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白水平（CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）等炎症因子水平。同时测定Schober试验（分别测量患者直立和弯腰时背部正中线髂嵴水平向下5 cm和向上10 cm之间的距离，若增加少于4 cm说明腰椎活动度降低）、胸廓扩张度、颈部旋度和腰部侧弯。观察治疗期间有无部皮疹伴瘙痒、呼吸道感染等不良反应。

1.4 疗效判定

临床疗效标准参照文献[8]制订。痊愈：脊柱痛、关节肿胀、晨僵等症状有所缓解，ESR、CRP达正常水平；显效：脊柱痛、关节肿胀、晨僵等症状缓解50%及以上，ESR、CRP水平下降50%及以上；有效：脊柱痛、关节肿胀、晨僵等症状缓解不足50%；ESR、CRP水平下降不足50%；无效：以上临床症状及实验室指标均无明显改善。总有效率=（痊愈+显效+有效）/总例数×100%。

1.5 统计学方法

采用统计软件SPSS 19.0对数据进行分析，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

实验组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。

2.2 两组临床症状比较

两组治疗前临床症状比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，两组BASDAI、BASFI评分均较治疗前显著下降（P < 0.05），关节肿胀度显著缩小（P < 0.05），晨僵时间显著缩短（P < 0.05），且实验组治疗后上述各项指标优于对照组（P < 0.05）。

2.3 两组患者治疗前后血清炎症因子水平比較

治疗前两组血清炎症因子水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗后各项炎症因子水平均较治疗前显著下降（P < 0.05），且实验组优于对照组（P < 0.05）。见表3。

2.4 两组患者治疗前后活动度指标比较

两组治疗前活动度指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组患者治疗后各项活动度指标均较治疗前显著升高（P < 0.05），且实验组优于对照组（P < 0.05）。

2.5 不良反应

实验组有4例局部皮疹伴瘙痒，对照组有5例局部皮疹伴瘙痒、1例呼吸道感染，经对症治疗后均缓解，不影响正常治疗。两组不良反应发生率（10.0%比15.0%）比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

3 讨论

研究报道[9-11]，近年来，我国的AS的发病率逐年升高，其中青年男性为本病的高发人群。AS起病隐匿，病情进展缓慢，早期症状较轻，随着病情的进展，脊柱由下而上部分或全部强直，严重影响患者的日常生活活动能力。AS的临床治疗药物主要有糖皮质激素、非甾体类抗炎药和抗风湿药，其中糖皮质激素对于合并外周关节症状的AS有着良好的疗效，但容易引发骨质疏松[12]；非甾体抗炎药起效迅速，能明显改善患者的预后，但胃肠道不良反应较严重，降低了患者的服药依从性[13-14]；抗风湿药物同样也有着良好的疗效，但对肝肾的损害严重，不适用于长期用药[15]。

rhTNFR：Fc是一种新型的TNF拮抗生物制剂，其能促进淋巴毒素α和可溶性膜型TNF受体结合，阻断其与细胞表面TNF受体相结合，从而减轻TNF介导的炎性反应，是目前治疗AS最有效的药物[16-18]。柳氮磺吡啶是5-氨基水杨酸与磺胺吡啶的偶氮化合物，能够影响血栓素合成酶、脂氧酶和合成通路，抑制肥大细胞的脱颗粒作用，从而达到抗炎、抗叶酸代谢以及免疫调节的作用[19-22]。柳氮磺吡啶疗效好，但起效慢，与rhTNFR：Fc合用能够增强疗效，起到协同作用。

本研究结果显示，实验组总有效率显著高于对照组（P < 0.05）。治疗后，两组患者BASDAI、BASFI评分均较治疗前显著下降（P < 0.05），关节肿胀度显著缩小（P < 0.05），晨僵时间显著缩短，Schober试验、胸廓扩张度、颈部旋度、腰部侧弯均较治疗前显著升高（P < 0.05），且实验组优于对照组（P < 0.05）。提示rhTNFR：Fc联用柳氮磺吡啶能明显促进临床症状的改善，提高预后，效果明显优于单用柳氮磺吡啶治疗，二者联用具有协同效应。两组治疗后ESR、CRP、TNF-α、IL-6、IL-8水平均较治疗前显著下降（P < 0.05），且实验组优于对照组（P < 0.05）。提示rhTNFR：Fc有助于降低血清炎症因子的表达水平，从而缓解病情。本研究还显示，实验组和对照组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05），提示rhTNFR：Fc联用柳氮磺吡啶具有较高的耐受性和安全性。

综上所述，rhTNFR：Fc联合柳氮磺吡啶治疗AS疗效好，安全性高，有利于减轻患者痛苦，改善患者生存质量，值得推广应用。

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（收稿日期：2016-11-01 本文编辑：苏 畅）