妊娠期肝内胆汁淤积症的诊治进展

李云端

【摘要】 妊娠期内肝胆汁淤积症（ICP）是妊娠中期或晚期特发性肝脏疾病。临床上常表现为皮肤瘙痒和黄疸，容易出现早产、死胎等并发症，导致围生儿羊水污染率和新生儿死亡率的升高。目前，ICP的发病机制尚不明确，且无有效的治疗手段。本文从激素、遗传、免疫、季节和环境因素归纳总结了ICP的发病机制，并阐述了ICP的诊断标准、轻度ICP和重度ICP治疗方案。笔者就妊娠期肝内胆汁淤积症的诊治进展进行综述，以引起妇产科医生对ICP的重视，进一步加强防治，提高新生儿生存质量，降低围产儿死亡率。

【关键词】 妊娠期； 肝胆汁淤积症； 诊治

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.7.086 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）07-0158-02

妊娠期内肝胆汁淤积症（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP），又被称为产科胆汁淤积症（Obstetric cholestasis，OC）是一种发生于妊娠中、晚期的妊娠期特发的一种疾病，临床症状主要表现为黄疸和皮肤瘙痒，常伴有肝脏酶、胆酸等异常[1-2]。易引起羊水胎粪污染、早产及死胎等不良后果，从而提高围生期剖宫产率[3]。目前其发病机制尚未完全明确，治疗主要是以缓解患者症状的经验治疗为主[4]。本文就ICP的可能病因、诊断和治疗方法进行如下综述，以提高对ICP的认识。

1 ICP病因和发病机制研究进展

ICP的发病因素涉及激素、遗传、季节性与环境和免疫等，同时多胎妊娠、产妇年龄偏大及长期服用避孕药等也会增加ICP的发病率。

1.1 激素因素

1.1.1 雌激素 ICP常发生于妊娠中晚期，而雌激素合成的高峰期也是妊娠中晚期[5]，且胆石症及ICP在口服避孕药和双胎妊娠者中发病率较高[6]。以上表明，雌激素水平可能是ICP发生的诱因。目前，通过对动物模型研究表明，雌激素主要通过以下4点诱导ICP发生：（1）雌激素受体介导促进了肝细胞丙氨酸和低密度脂蛋白受体的合成，进而对胆汁代谢产生一定影响，最终发生胆汁淤积；（2）雌激素可抑制肝细胞Na+-牛黄胆酸共转运体的表达，进而减少Na+依赖性胆汁酸摄取，同时可抑制孕酮X受体等反式因子和转运体基因的表达，进而影响胆汁酸转运，发生胆汁淤积；（3）雌激素可降低Na+-K+-ATP酶的活性，导致注入肝细胞的胆汁量减少，造成胆汁淤积。

1.1.2 孕激素 近些年，研究表明ICP的发生受孕激素的影响较明显，孕激素主要通过硫酸化代谢产物抑制BSEP的功能，进而对胆汁酸的排泄产生不良影响，最终发生胆汁淤积[7]。

1.2 遗传因素

ICP有家族性和复发性倾向，其妊娠时的复发率可达50%～60%，常在家族中的母女及姐妹间发病。研究表明，ICP的发生受多个基因影响。Savander等[8]对69例ICP患者进行分析，通过对比无家族史和有家族史的临床症状，发现ICP患者中16%呈现家族性显性遗传特征。

1.3 季节性和环境因素

油菜和农药污染物中的芥子酸、饮食中的微量元素的缺乏等均可能与ICP的发生相关。临床研究发现，ICP患者血浆及血清硒浓度和谷胱甘肽过氧化物酶的活性均低于健康孕妇，但尚未发现两者之间确切的因果关系。且夏季ICP的发病率低于冬季。

1.4 免疫因素

相关研究表明，ICP的发生与免疫功能的降低有关。ICP患者的T淋巴细胞群发生变化，CD4+/CD8+比值变大，且T淋巴细胞TH1和TH2型细胞因子偏向于TH1，淋巴细胞的转化率显著降低，外周血封闭抗体水平下降，粘附因子的表达增强，引起免疫识别、反应速度下降和免疫系统失衡，最终发生ICP[9]。

2 ICP的诊断

2.1 临床表现

（1）ICP的临床首发症状为妊娠瘙痒或无明显瘙痒，可能原因为胆汁淤积，胆盐沉积于皮肤内刺激感觉神经末梢所致。多数产妇在2 d内消失，极少数可持续到产后1周以上[10]。（2）少部分产妇存在黄疸，但癥状轻，黄疸前后，患者常出现粪便颜色变浅、小便颜色加深。（3）肝脏无肿胀或轻度肿胀，且无压痛。（4）出现食欲不振、脂肪泄等症状，无明显呕吐及厌油等症状。

2.2 病理组织学变化

ICP患者肝小叶中央区毛细胆管均存在不同程度扩张，且胆汁充满于管腔，微绒毛出现变形及水肿，少量肝细胞出现点状坏死。合体细胞结构增多、胎盘绒毛胆盐沉积及绒毛水肿引起血管合体膜增厚和绒毛间腔狭窄，进而导致胎盘输送、交换氧气及营养的功能下降。

2.3 分度

ICP在临床上分为轻度和重度，但尚无一个单一指标可用来预测。（1）轻度：以瘙痒为主要临床症状，无其他明显症状；CG 10.75～43.00 μmol/L，TBA 10～39 μmol/L， DB<6 μmol/L，

TB<21μmol/L，ALT<200 U/L，AST<200 U/L。（2）重度：严重的

皮肤瘙痒，并伴有其他不适症状；CG≥43 μmol/L，TBA≥40 μmol/L，

DB≥6μmol/L，TB≥21μmol/L，ALT≥200 U/L，

AST≥200 U/L[11]。

3 治疗

临床治疗ICP存在两组过激倾向：（1）确诊为ICP后，出于对胎儿窘迫甚至死胎的担忧，医生常不管ICP病情轻重，均采用剖宫产终止妊娠；（2）确诊为ICP后，盲目采用期待疗法，以B超、脐血流检测结果为依据，进行阴道试产，但一旦产妇出现缩宫，则会加重胎儿缺氧，导致新生儿窒息，甚至围产儿死亡[12]。ICP产科处理是以改善妊娠结果为目的，因此，对ICP产妇要尽可能早的进行早期诊断及加强胎儿监护，先以药物治疗为主，同时以患者病情为依据，适时选择终止妊娠。故在产前进行分度诊断的基础上，制定合理的临床治疗方案，以避免处理的盲目性，显得十分重要[13]。

3.1 轻型ICP

产妇病程在37周以内主要以门诊治疗为主，包括口服药物和加强胎儿监护[14]。（1）定期监护，加强管理：嘱咐产妇每天数胎动；进行1周1次的无应激试验（NST）；复查肝胆酸和肝功能；在B超检测下，进行脐动脉血流检查和胎儿生物物理评分。（2）药物治疗：治疗ICP的首选药物为腺苷蛋氨酸，该药物可对雌激素代谢产物进行灭火，进而提高酶的活性，增加膜的通透性，阻止因雌激素升高导致的胆汁淤积，对雌激素敏感者的肝脏具有显著的保护作用，最终起到缓解病情恶化[15]。同时有研究表明，熊去氧胆酸联合腺苷蛋氨酸治疗ICP，可显著缓解皮肤瘙痒、降低产妇血中转氨酶及胆酸的浓度，同时降低早产率。具体疗法如下：熊去氧胆酸250 mg，4次/d；S-腺苷蛋氨酸1000 mg，1次/d，口服。（3）终止妊娠：根据产妇病情，轻度ICP观察至妊娠足月，在监护下可进行阴道试产。若超过预产期，尚未临产者，可考虑人工诱发宫缩，同时进行缩宫素激惹试验（OCT）。在第二产程中，切开会阴，避免阴道助产，若有异样，需及时进行剖宫产，以结束分娩[16]。

3.2 重型ICP

胆红素的升高对胎儿危害最大，其次为转氨酶的升高，而肝胆酸的敏感性较高，但其影响较小[17]。患者确诊为重度ICP后，立即进行住院治疗，同时密切监护，并于36周左右行剖宫产术终止妊娠。对于重度ICP产妇，一般遵循以下治疗规则：（1）一般处理。延长产妇孕周的同时，需预防死胎发生，并权衡早产对新生儿的影响。需加强日常监护，行无应激试验（NST）、检查脐动脉血流、检测胎动及宫缩、定期复查肝功能和肝胆酸[18]。（2）规范治疗。褪黄和保肝是药物治疗的主要目标；终止妊娠前3 d，给予维生素K1肌注，因为ICP患者胆汁中的胆盐分泌量较少，维生素K1吸收降低，导致肝脏合成的凝血因子减少，产妇产后出血增多；重度ICP入院时尚未足月，在34周前可给予地塞米松，以促进胎儿肺部发育，降低新生儿呼吸窘迫综合征发生率。（3） 终止妊娠。重度ICP胎儿对宫缩引起的缺氧环境耐受能力较差，故为防发生意外，在抑制缩宫效果较差时，应及时终止妊娠[19]。相关研究表明，孕周达37周以后，出现胎儿窘迫、死胎、新生儿窒息及死胎率均显著增加，且围生儿预后无显著改善，因此，若无宫缩且胎儿正常，在36周前后行剖宫产术[20]。

综上所述，ICP是多种因素联合导致的结果，病因复杂，尚无一个单独病因可完全解释其发病机理。雌激素水平在妊娠晚期升高，可能是由上述一种或多种因素引起胆汁分泌异常，导致敏感个体出现胆汁淤积。ICP的诊断和治疗已建立相应的标准，但治疗效果仍欠佳。ICP严重威胁胎儿生命安全，对ICP发病机理的深入研究，积极探讨有效的治疗方法，进一步发展和完善ICP的临床药物试验，寻求更加安全有效的治疗方法，以期为提高围生儿生存率。

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（收稿日期：2016-11-08）