重新认识阿糖胞苷在急性髓系白血病治疗中的作用

庞艳彬，任 杰，范丽霞，罗建民

（1.河北大学附属医院血液内科河北保定071000；2.易县县医院，河北易县074200；3.河北医科大学第二医院血液内科，河北石家庄050000）

重新认识阿糖胞苷在急性髓系白血病治疗中的作用

庞艳彬1，任 杰2，范丽霞1，罗建民3

（1.河北大学附属医院血液内科河北保定071000；2.易县县医院，河北易县074200；3.河北医科大学第二医院血液内科，河北石家庄050000）

阿糖胞苷是治疗急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）的重要药物。目前标准诱导治疗方案是柔红霉素＋阿糖胞苷的“3＋7”治疗方案，其可以使60%～80%AML患者（非急性早幼粒细胞白血病）获得完全缓解，但其中多数患者最终因疾病进展而死亡，因此大部分专家认为标准诱导治疗方案并非AML治疗的最佳方案。虽然近20年来我们对于AML生物学认识日益细化并且开发了靶向治疗药物，但是其疗效不尽人意。当前对于AML治疗仍然是依靠对标准治疗方案药物剂量的调整。通过调整阿糖胞苷的给药方案则可能产生了比标准剂量阿糖胞苷好的治疗效果。如何根据患者的临床特点调整阿糖胞苷治疗以使疗效最大化并降低严重的不良反应是今后亟待解决的问题，因此，我们重新回顾阿糖胞苷在AML治疗中的作用。

白血病，髓样；阿糖胞苷；缓解诱导

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是以髓系原始细胞在骨髓和外周血中克隆性扩增为特点的一组异质性恶性疾病［1-2］。50多年前认为AML是一组不可治愈的疾病，40多年前柔红霉素＋阿糖胞苷的联合诱导治疗方案即柔红霉素（60 mg／m2，连续3天）、阿糖胞苷（100～200 mg／m2，连续7天）的3＋7方案可以使60%～80%AML患者获得完全缓解（complete response，CR）［3-4］，从而使该方案成为治疗AML的标准方案沿用至今。然而CR的患者中，超过50%的年轻患者和80%的老年患者终因疾病进展而死亡［5］，因此大部分专家认为标准治疗方案的药物组成及最佳有效剂量有待调整以提高疗效［6］。在过去20多年中，全反式维甲酸和亚砷酸可以治愈急性早幼粒细胞白血病，代表了AML治疗领域最突出地进展，但是阿糖胞苷在高危急性早幼粒细胞白血病的治疗中仍然具有重要作用；过去的15年中，我们对AML的分子生物学认识日益深入，并开发了靶向药物，但疗效不尽如人意［4］。因此，目前对急性非早幼粒细胞白血病的治疗仍是通过对标准治疗方案进行调整。虽然柔红霉素的剂量可能对AML的预后产生了影响，但是大部分临床试验将重点放在柔红霉素的替代药物上。因此，在AML的治疗中效果并没有产生一致的结果［7］，而通过调整阿糖胞苷的剂量如中剂量阿糖胞苷（intermediate-dose cytarabine，IDAC；0.5～1 g／m2，每12小时1次，连用3～4天）、大剂量阿糖胞苷（high-dose cytarabine，HDAC；2～3 g／m2，每12小时1次，连用3～6天）则对治疗结果产生了影响［6］。如何根据患者的临床特点选择合适剂量的阿糖胞苷以获得最大疗效而降低严重的不良反应是今后亟待解决的问题，因此，我们重新回顾阿糖胞苷在AML治疗中的作用。

1 标准治疗方案在AML治疗中的现状

阿糖胞苷是治疗AML的重要药物［1，6］，从1970至今，AML的标准诱导治疗方案就是柔红霉素＋阿糖胞苷的3＋7方案。标准方案适用于年轻AML患者（年龄＜60岁）和部分老年（年龄≥60岁）患者（NPM1突变和CBF的AML患者），可以使≥80%的年轻患者和38%～62%老年患者获得CR［2］。然而年轻患者的5年总生存期（OS）在35%～40%、老年患者的5年OS只有5%～15%，不适合标准诱导治疗的老年患者的中位生存期只有5～10个月［1，4］，因此，大部分专家认为标准诱导治疗方案在AML的治疗中有待改进［6］。有研究者开始在标准治疗方案的基础上对药物的剂量和方案的构成进行改进，以期望获得较好的疗效。

2 对HDAC在AML治疗中的认识

在AML的早期临床试验中，HDAC提高了患者的CR和长期生存率，然而，随着联合化疗的的进步，尤其是蒽环类药物剂量和替代药物在AML治疗中的作用日益受到重视，目前对HDAC在AML治疗中的作用，特别是HDAC的最佳有效剂量和巩固治疗次数产生了不同的认识。

2.1 早期HDAC在AML诱导治疗中的效果 标准治疗方案虽可以使大部分AML患者获得CR，但是只有25%的患者实现长期生存［8］。因此，有研究者尝试将含有HDAC的方案用于AML的治疗。1975－1985年Herzig等［8］率先将阿糖胞苷以每平米体表面积3 g（3 g／m2）、每12小时1次、连续6天共12次给药的方式用于78例复发的AML患者（年龄＜60岁）获得53%的CR率，明显高于标准诱导治疗方案25%的再CR率，从而开启HDAC在AML中的治疗。随后澳大利亚的研究者进行标准阿糖胞苷和HDAC方案（两组均联合柔红霉素和依托泊苷）的随机临床试验，结果表明接受HDAC治疗的AML患者，其中位CR时间45个月，5年无病生存（disease-free survival，DFS）率49%，明显优于标准阿糖胞苷的12个月和24%的治疗效果［6］。此外，Kern等［7］通过对含有3项临床试验、1 691例AML患者的meta分析的研究结果表明接受HDAC治疗患者在DFS、OS方面均优于标准阿糖胞苷。

上述结果表明在年轻的AML患者中HDAC比标准方案在CR率及长期生存方面具有优势，可能由于老年AML患者对HDAC的毒性难以耐受，病死率增加抵消其潜在治疗优势。因此，在美国国家综合癌症网络（NCCN）指南里明确提出，＜60岁的AML患者可采用经典DA／IA方案或HDAC联合蒽环类作为诱导缓解治疗的选择。

2.2 早期HDAC在AML巩固治疗中的效果HDAC作为诱导治疗方案在临床试验中取得成功，此后有研究者将其用于巩固治疗。Mayer等［9］对596例CR的AML患者进行的随机对照试验：HDAC组（阿糖胞苷3 g／m2，q12h，第1、3、5天给药，共治疗4疗程）40%的4年DFS率明显高于100 m g／m2的标准治疗组患者24%（P＝0.002）。Moore等［10］对309例CR的患者随机接受3疗程HDAC治疗或多药序贯治疗［第1疗程HDAC、足叶乙甙1 800 m g／m2连续静点25～26小时，第2疗程给予环磷酰胺50 mg／kg，静脉滴注2小时，连用2天；第3疗程给予diaziquone 28 mg／m2、维持静脉滴注24小时、米托蒽醌12 mg／（m2·d）治疗3天］，结果表明HDAC的DFS期为1.1年（95%CI＝0.9～1.7年），联合治疗组1.0年（95%CI＝0.9～1.3年），多药联合治疗组并无明显生存优势（P＝0.66），但治疗相关细胞毒效应明显高于HDAC组。因此，大部分临床医生认为对于年轻AML患者应给予4个疗程的大剂量阿糖胞苷巩固治疗，有利于提高AML患者OS。

2.3 近期的临床试验对HDAC在AML治疗中的剂量以及疗程提出了新的认识 基础试验表明当阿糖胞苷3 g／m2时，白血病细胞胞浆中的有效成分阿糖胞苷三磷酸浓度远超过饱和浓度。因此，推测阿糖胞苷在2～3 g／m2时可能已超过其有效治疗剂量［6］。Lowenberg等［11］的随机对照临床试验最有说服力：分别对431例和429例初治的AML患者进行标准剂量（200 m g／m2）和IDAC（1 g／m2）诱导治疗，CR后的患者分别接受IDAC＋安丫啶和HDAC（2 g／m2）巩固治疗，两组CR率、5年DFS率、OS分别为80%和82%，34%和35%，40%和42%，差异均无统计学意义（P＝0.45，P＝0.79，P＝0.87）。Schaich等［12］对933例AML患者进行含IDAC（1 g／m2）多药联合双诱导治疗，CR后分别给予HDAC（3 g／m2）和IDAC巩固治疗，巩固治疗结束后给予IDAC维持治疗或造血干细胞移植。患者5年OS和DFS率分别为30%和33%，37%和38%，二者之间差异没有统计学意义（P＝0.77，P＝0.86）。其结果均表明在现代联合治疗条件下，1 g／m2的阿糖胞苷已达到最大治疗剂量，再提高阿糖胞苷的剂量可能并不能提高患者的临床治疗反应（表1）。

表1 中剂量和大剂量阿糖胞苷治疗方案的比较［11-12，14］

在当前联合化疗条件下，患者CR后HDAC巩固1疗程足以产生最大治疗效应［11］。Bradstock等［13］对292例15～60岁的AML患者应用HDAC（3 g／m2，q12h，共8次）联合去甲氧柔红霉素和依托泊苷进行诱导治疗后，对202例CR的患者随机进行1疗程的原方案或2疗程的标准计量阿糖胞苷联合去甲氧柔红霉素和依托泊苷的巩固治疗，两组3年DFS率（49%vs 46%）和OS率（61%vs 62%）差异均无统计学意义（P＝0.91，P＝0.66）。Weick等［14］对标准剂量阿糖胞苷诱导治疗后达CR的275例AML患者随机进行标准剂量阿糖胞苷和HDAC方案进行巩固治疗，两组DFS率（P＝0.46）和OS率（P＝0.77）差异无统计学意义。因此，是否还有必要对CR的患者进行4疗程HDAC的巩固治疗还有待于大样本临床实验进一步明确。

HDAC作为AML的诱导治疗方案可能已获得最大的抗白血病细胞效应，多次HDAC巩固治疗可能不会进一步提高疗效，其原因可能与多次HDAC治疗后正常造血恢复缓慢有关：Willemze等［15］的研究结果表明诱导治疗过程HDAC组与标准阿糖胞苷组血小板恢复时间差异无统计学意义，而在巩固治疗后HDAC组患者造血恢复时间明显延长［11，15］。正常造血恢复时间延长提示HDAC对造血干细胞的细胞毒性更明显［16-17］。大剂量化疗还可能对造血微环境中支持正常造血的间充质干细胞功能产生抑制［18-19］，而发生恶变获得增殖自主性的肿瘤细胞则不受间充质干细胞的影响［20］。此外，多次HDAC的巩固治疗导致患者正常造血恢复时间延长必然延长患者的骨髓抑制期，从而延长患者的住院时间和增加治疗相关病死率，从而抵消HDAC的治疗优势［11，15］。

3 目前对HDAC在特定的AML亚型中的治疗优势有待大样本临床试验的证实

虽然研究结果表明HDAC对核结核因子阳性和RAS突变的AML患者具有明显的治疗优势，但是该结论是建立在小样本研究基础之上，其病例数分别只有57例和34例，因此不能有力说明HDAC的治疗优势［21］。Lowenberg等［11］对88例核结核因子阳性的AML患者分析后发现阿糖胞苷的剂量超过1 g／m2时并没有提高患者的治疗反应。Schaich等［12］对472例具有不良预后核型或FIL3-ITD＋的AML患者的研究结果也表明与标准剂量阿糖胞苷治疗方案相比，HDAC方案在CR率（71.9%vs 60.3%，P＝0.08）、和OS方面没有显著治疗优势，因此HDAC在小样本临床实验中获得的结果有待进一步扩大样本量进行研究。

4 HDAC可能对更为年轻或继发AML具有治疗优势

尽管近年有研究表明HDAC并没有使小于60岁的AML患者整体受益［11-12］，但在更为年轻的、继发的、或具有严重不良预后的AML患者中具有治疗优势。Lowenberg等［11］的结果表明HDAC在小于36岁的患者中OS（52%）优于IDAC（42%），但差异无统计学意义（P＝0.14）。Willemze等［15］对968例14～45岁AML患者进行标准剂量阿糖胞苷＋柔红霉素＋依托泊苷和HDAC诱导治疗，CR后均给予1疗程的IDAC（0.5 g／m2）的巩固治疗，随后进行造血干细胞移植，随访6年后发现，HDAC组15～45岁的AML患者中6年OS 51.9%明显优于标准阿糖胞苷的43.3%（P＝0.01），而932例46～60岁患者的OS分别为32.9%和33.9%，差异无统计学意义（P＝0.91）。说明HDAC对年轻患者的移植效果具有潜在影响。

HDAC在继发或具有不良预后核型和预后AML中的治疗优势同样体现在年轻患者中。Willemze等［15］等进一步对AML的亚群分析发现，HDAC在老年继发性AML中的6年DFS率（26.6%vs 20.59%，P＝0.38）、6年OS具有优势（37.0%vs 28.6%，P＝0.5），略高于标准剂量的阿糖胞苷，但差异无统计学意义；在年轻患者中HDAC则表现出明显治疗优势，6年DFS率（76.5%vs 24.6%，P＝0.002）、6年OS具有明显优势（76.5% vs 28.7%，P＝0.005）。在243例具有不良预后核型或FIL3-ITD＋的15～45岁的AML患者中，HDAC方案与标准剂量的阿糖胞苷相比，能显著提高患者的OS（30.6%vs 20.0%，P＝0.02），而对45～60岁的老年患者OS则无明显影响（20.1%vs 14.1%，P＝0.14）。上述结果表明HDAC对于更为年轻和继发的AML比标准剂量的阿糖胞苷具有治疗优势。

5 HDAC在AML的临床治疗中仍有许多问题有待进一步阐明

尽管HDAC的治疗方案在AML整体治疗过程中作用已得到广泛认可，仍有许多问题有待进一步阐明，如：①阿糖胞苷的最佳治疗剂量3 g／m2的治疗方案虽然在AML患者中产生良好的治疗反应，但是近期的研究结果表明1～2 g／m2已经能够满足临床治疗的需要，增加阿糖胞苷的用量并没有显著提高患者的治疗反应，反而明显增加治疗相关的毒性，这可能抵消增大剂量所产生的治疗优势［11］。②多药联合治疗方案：随着柔红霉素治疗强度和去甲氧柔红霉素能够影响患者的预后以及氟达拉滨等新的联合治疗方案出现，HDAC在AML中的作用有待于进一步探索［6］。此外，HDAC的输液速度似乎也对治疗效果产生了影响［22］。

6 小剂量阿糖胞苷并没有提高老年AML患者的治疗反应

对于不适合强烈化疗的老年白血病患者目前尚无被一致接受的治疗方案，目前可选择的一线治疗方案：支持治疗、含有小剂量阿糖胞苷的CAG方案、去甲基化药物［1］。Jin等［23］对154例老年AML进行CAG和去甲氧柔红霉素＋阿糖胞苷的临床试验结果表明，CAG组患者的CR率为高达55.8%，但中位生存期只有12.1个月。尽管CAG方案与支持治疗相比没有明显延长老年患者的OS，而只是作为同其他治疗方案疗效对比的标准，但是由于CAG治疗方案细胞毒性低以及易于被患者接受，仍然是不适合强烈化疗的老年AML患者的一种治疗选择。未来和其他药物联合治疗可能改善老年AML患者的生存时间［24］。不同剂量阿糖胞苷的联合治疗方案对AML患者的治疗效果见表2。

表2 不同剂量阿糖胞苷的联合治疗方案对AML患者的治疗效果

7 结 论

虽然我们对于AML的在分子学和遗传学认识日益深入、细化，但是我们对于AML并没有带来治疗上的突破性进展。目前仍然是通过对标准治疗方案中有关药物剂量和疗程的调整，从而提高AML患者的治疗反应。根据患者的临床特点采用不同剂量阿糖胞苷和或联合其他药物，能够进一步提高患者临床反应，但阿糖胞苷的用药剂量和疗程有待进一步研究。

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R733.72

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：1004-583X（2017）03-0268-05

10.3969／j.issn.1004-583X.2017.03.022

2016-11-01 编辑：张卫国

罗建民，Email：luojm＠163.com