胸水γ-干扰素对结核性胸腔积液诊断价值的Meta分析

李慧敏，马清光，李洪英

（上海市大场医院检验科，上海宝山200444）

胸水γ-干扰素对结核性胸腔积液诊断价值的Meta分析

李慧敏，马清光，李洪英

（上海市大场医院检验科，上海宝山200444）

目的评价胸水γ-干扰素（IFN-γ）对结核性胸腔积液诊断价值。方法计算机检索CNKI、万方医学、pubmed、The Cochrane library、CBM和EMbase等数据库，收集关于胸水中IFN-γ与结核性胸腔积液的病例和对照研究，并进行质量评价。检索时限均从建库至2016年7月，采用Cochrane协作网提供的Meta-Disc软件进行Meta分析并进行异质性评价，最终纳入27篇文献。结果Meta分析结果显示胸水IFN-γ诊断结核性胸腔积液的合并敏感度（SEN）为0.91（95%CI＝0.89～0.93）；合并特异度（SPE）为0.96（95%CI＝0.95～0.97）；合并阳性似然比（＋LR）为20.26（95%CI＝13.16～31.19）；合并阴性似然比（－LR）为0.1（95%CI＝0.08～0.14）；合并诊断优势比（DOR）为250.8（95%CI＝138.7～453.41）；汇总受试者工作曲线（SROC）下面积（AUC）为0.9816。结论胸水γ-干扰素对结核性胸腔积液具有较高诊断价值。

胸腔积液；结核；干扰素γ；诊断；meta分析

全世界约有1／3的人口携带结核菌，每年约有2亿人死于结核病，胸腔积液是活动性结核病的重要临床阶段，对于结核性胸腔积液准确而快速的鉴别诊断为疾病的治疗与转归起到关键的作用。目前诊断结核病实验室诊断技术包括免疫学技术、细菌学技术和核酸扩增技术，而免疫学技术因其快速、准确、经济受到临床欢迎。早在2003年Greco等［1］所做Meta分析提示胸水γ-干扰素（IFN-γ）诊断结核性胸腔积液有相当的准确性。2007年Jiang等［2］的Meta分析结果显示胸水IFN-γ测定结核性胸腔积液的敏感度和特异度均较高，测定胸水中IFN-γ有助于诊断结核性胸腔积液。本研究在相关研究的基础上，收集所有中、英文文献，再次对胸水IFN-γ对结核性胸腔积液诊断价值用Meta分析的方法进行系统评价，并做异质性分析。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 胸水IFN-γ鉴别诊断结核性胸腔积液诊断性实验的中、英文文献。

1.1.2 研究对象 结核性胸腔积液患者，依据金标准进行诊断：胸膜活检发现干酪样坏死或肉芽肿性炎，痰或者胸水涂片抗酸染色阳性或者结核培养查到抗酸杆菌，诊断性抗结核治疗后胸水吸收减少或者全身症状缓解。

1.1.3 诊断方法 免疫学方法，包括ELISA和RIA。

1.1.4 结局指标 合并敏感度（SEN）、合并特异度（SPE）、合并阳性似然比（＋LR）、合并阴性似然比（－LR）、合并诊断优势比（DOR）、汇总受试者工作曲线下面积（AUC）。

1.1.5 排除标准 ①排除研究对象没有金标准确认的研究；②排除对照组只有癌性胸腔积液单一病种的研究；③个案报道、文摘和综述类文章；④重复发表的文章；⑤不同的文章疑似采用了相同的病例纳入质量更好者；⑥重要数据报告缺失或者指标不明确的文章。

1.2 检索策略 计算机检索CNKI、万方医学、pubmed、The Cochrane library、CBM和EMbase等数据库，全面收集关于胸水中IFN-γ与结核性胸腔积液的病例和对照研究，检索时限均从建库至2016年7月。中文检索主题词为“γ-干扰素”并含“胸腔积液”并含“结核”。英文检索主题词为“interferon gamma”AND“pleural effusion”AND“tuberculosis”，采取主题词与自由词相结合的方式，并辅以文献追溯。以“Pubmed”为例，具体检索策略见框1。

框1：Pubmed检索策略

＃1 interferon gamma

＃2 pleural effusion

＃3 tuberculosis

＃4＃1AND＃2AND＃3

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价 两位评审员独立进行文献筛选、资料提取、并评价纳入研究的方法学质量，遇到分歧讨论解决。主要内容包括文献的质量评价的相关内容、第一作者姓名、发表时间、研究来源的国家、研究组对照组例数、检验方法、检验阈值以及真阳性、真阴性、假阴性、假阳性四格表数据等内容。纳入的方法学质量评价，采用QUADAS-2［3］工具进行。

1.4 统计学方法 Meta分析及异质性检验采用软件MetaDiSc 1.4进行分析，发表偏倚的检测采用state软件绘制漏斗图进行分析。采用Spearman相关系数检验异质性的来源是否存在阈值效应，如果P＞0.05，则提示不存在阈值效应。采用统计量I2检验非阈值效应来源的异质性，若I2＞50%则说明存在比较明显的异质性，在Meta分析时采用随机效应模型最终合并计算出SEN、SPE、＋LR、－LR、DOR和AUC值。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检出相关文献271篇，按纳入标准和排除标准最终纳入27个研究，共2 919例病例。研究组1 188例，对照组1 731例，其中包括癌性胸腔积液，肺炎伴积液、细菌性渗出液、脓胸感染及其他漏出液肺炎等病例。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价 纳入研究基本特征见表1，偏倚风险评价见图2，质量评价见图3。

表1 纳入研究基本特征

注：tp：真阳性，fp：假阳性，fn：假阴性，tn：真阴性

图2 纳入研究风险偏倚评价 Patient Selection：病例的选择；Index Test：待评价试验；Reference Standard：金标准；Flow and Timing：病例流程和进展情况；Risk of Bias：偏倚风险；Applicability concerns：适用性相关

2.3 Meta分析结果 SROC曲线不存在典型的肩臂形改变，说明不存在阈值效应；进一步计算敏感度对数与（1-特异度）对数的Spearman相关系数＝－0.256，P＝0.198也表明不存在阈值效应。对其他来源的异质性进行检验，各研究之间的敏感度（χ2＝84.85，P＝0.000，I2＝69.4%），特异度（χ2＝73.53，P＝0.000，I2＝64.6%）均存在非阈值效应来源的异质性。所以Meta分析合并效应量时采用随机效应模型。最后得到合并SEN＝0.91（95%CI＝0.89～0.93）；SPE＝0.96（95%CI＝0.95～0.97）；＋LR＝20.26（95%CI＝13.16～31.19）；－LR＝0.1（95%CI＝0.08～0.14；DOR＝250.8（95%CI＝138.7～453.41）；SROC下面积AUC为0.9816（Se＝0.0053），Q值＝0.9402，见图4～8。

2.3.1 Mete回归分析 纳入“发表时间”、“是否前瞻性研究”、“Cutoff值来源”、“来源国家”、“试验方法”共5个变量进行回归分析，最终发现“来源国家”（P＝0.0045＜0.05）的P值较低，RDOR值＝5.21，提示“来源国家”为中国的文献诊断的精确性可能是来自其他国家文献的5.21倍。提示异质性来源可能与“来源国家”相关。

2.3.2 亚组分析 ①对“来源国家”为中国的文献进行亚组分析：SEN＝0.88，I2＝41.2%；SPE＝0.93，I2＝62.6%；DOR＝114.57，AUC＝0.9591。提示敏感性I2从较高降为可接受水平。②对来自除中国外其他国家的文献进行亚组分析：SEN＝0.94，I2＝76.1%；SPE＝0.98，I2＝14.6%；DOR＝600.94，AUC＝0.9937。发现特异度I2由较高降为较低水平，诊断优势比显著增高。③对“Cutoff值来源”为ROC曲线的文献进行亚组分析：SEN＝0.93，I2＝73.0%；PE＝0.97，I2＝59.4%；DOR＝458.98，AUC＝0.9918，诊断优势比显著升高。④对“Cutoff值来源”为试剂盒或者来源不明的文献进行亚组分析：SEN＝0.89，I2＝63.1%；SPE＝0.94，I2＝63.6%；DOR＝130.18，AUC＝0.9668。

2.4 发表偏倚检测 用State软件作漏斗图（图7），分布不太对称；Beggs test：z＝5.55，pr＞z＝0.000，小于0.05；Eeggers test：t＝7.47，P＝0.000，说明存在较为严重的发表偏倚。

3 讨 论

本次Meta分析纳入27篇文献，共有研究对象1 188例。所纳入文献中有13篇临界值的取得采用ROC曲线统计学方法，前瞻性研究14篇，2008年以后发表的文献14篇，病例“来源国家”为中国的文献14篇。采用随机效应模型得到SEN＝0.91，SPE＝0.96，＋LR＝20.26，－LR＝0.1，DOR＝250.8。AUC＝0.9816，Q值＝0.9402。均处于较高水平，表明IFN-γ检测对于结核性胸腔积液有着明确的诊断价值，可以作为辅助诊断结核性胸腔积液的重要指标。

经异质性检验各个研究之间存在较高（I2：50-75%）异质性。Meta回归分析发现“来源国家”可能为异质性的主要来源，通过对“来源国家”的亚组分析发现来自中国的文献敏感性I2从较高降为可接受水平（69.4%～41.2%），提示不同的“来源国家”IFN-γ试验的适应性存在差异，胸水IFN-γ对结核性胸腔积液的诊断可能更加适应于中国人群。对“Cutoff值来源”做亚组分析，显示“Cutoff值来源”为ROC曲线的文献诊断优势比显著升高（250.8～458.98），提示IFN-γ试验Cutoff值的取得以ROC曲线为优。通过敏感性分析发现，Villena等［25］的研究可能是导致异质性增大的一个原因，通读全文发现这篇文献采用的是放射免疫的方法做的IFN-γ试验，很有可能是试验方法带来的异质性，另外这篇文献实验组80例，而对照组501例，过大的比重悬殊也可能导致异质性。

图3 纳入研究的质量评价 Patient Selection：病例的选择；Index Test：待评价试验；Reference Standard：金标准；Flow and Timing：病例流程和进展情况；Risk of Bias：偏倚风险；Applicability concerns：适用性相关

图4 IFN-γ诊断结核性胸腔积液敏感度森林图 Pooled Sensitivity：合并敏感度

图5 IFN-γ诊断结核性胸腔积液特异度森林图Pooled Specificity：合并特异度

图6 IFN-γ诊断结核性胸腔积液阳性似然比森林图Pooled Positive LR：合并阳性似然比

图7 IFN-γ诊断结核性胸腔积液诊断优势比森林图Pooled Diagnostic Odds Ratio：合并诊断优势比，Random Effects Model：随机效应模型

图8 IFN-γ诊断结核性胸腔积液的SROC曲线SROC Curve：综合受试者工作特征曲线

图9 IFN-γ诊断结核性胸腔积液的偏倚漏斗图funnel plot with pseudo 95%confidence limits：95%可信区间漏斗图；Se（logRR）：RR值对数的标准误；Logrr：RR值的对数

发表偏倚检测的结果提示，各研究间存在着较为严重的发表偏倚。通过偏倚风险评价结果（图3）可以看出“待评价试验”相对于“病例的选择”、“金标准”和“病例流程和进展情况”带来的偏倚风险较高。所以从本文所研究的胸水IFN-γ试验方面来分析，我们发现Cutoff值的来源各不相同，通过亚组分析得到来源于ROC曲线的诊断优势比显著提高；其次各个试验具体的Cutoff，高低相差很大，虽然阈值效应分析显示不影响最终的合并研究（P＞0.05），但是从另一方面反映了此试验方法的不一致性。王兰兰等［31］强调，随着我国实验室认可活动的推进和深入，临床免疫学检验项目的质量管理要求也越来越高。由于我们所评价的胸水IFN-γ试验目前仍然处于临床研究阶段，在实验室的质控方面显然没有被纳入严格的管理，这可能是造成异质性较高的主要原因。此次Meta分析结果与Greco等［1］（AUC＝0.96）的研究和Jiang等［2］的研究（SEN＝0.89，SPE＝0.97）较为一致，均认为胸水IFN-γ对结核性胸腔积液具有较高诊断价值，但是也都存在研究间异质性较高的问题。因此加强IFN-γ试验的实验室管理，很可能是能够减少异质性的可行的方法。

本研究仍然存在下面一些不足之处：①发表偏倚。②所纳入文献不完全是前瞻性研究。③对照组的病例缺少详尽的诊断描述。④所纳入的文献只有中文、英文文献。本文的研究再次证实了胸水IFN-γ对结核性胸腔积液具有较高诊断价值，加强IFN-γ试验的实验室管理，很可能是能够减少异质性的可行的方法。期待以后有更多高质量的研究。

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Diagnotic vaIue of interferon-gamma in pIeuraI for tubercuIous pIeuraI effusion：a meta-anaIysis

Li Huimin，Ma Qingguang，Li Hongying
Department of Laboratory Medicine，Dachan g Hospital of Shan ghai，Shan ghai 200436，China Correspon din g author：Li Huimin，Email：shlrnzyyjyk＠163.com

ObjectiveTo evaluate the value of interferon gamma（IFN-γ）measurements in the diagnosis of tuberculous pleural effusion.MethodsA systematic review was conducted in CNKI，WANFANG DATA，Pubmed，Cochrane library，CBM and EMbase to identify studies on the evaluation of the diagnosis accuracy of IFN-γfor tuberculous pleurisy effusion from inception to July 2016.Meta-analysis was performed using Meta-Disc software provided by Cochrane Collaboration，and the heterogeneity was evaluated.Finally，27 papers were included.ResuItsThe summary estimates for IFN-γin the diagnosis of tuberculous pleurisy effusion were sensitivity（SEN）0.91（95%CI 0.89-0.93），specidicity 0.96（95%CI＝0.95-0.97），positive likelihood ratio（＋LR）20.26（95%CI 13.16-31.19），negative likelihood ratio（－LR）0.1（95%CI 0.08-0.14），diagnostic odds ratio 250.8（95%CI 138.7-453.41）and the area under the SROC was 0.9816.ConcIusionIFN-γin pleural effusion plays a valuable role in the diagnosis of tuberculous pleurisy effusion.

pleural effusion；tuberculosis；interferon-gamma；diagnosis；meta analysis

R561.3；R52

：A

：1004-583X（2017）03-0252-07

10.3969／j.issn.1004-583X.2017.03.018

2016-11-13 编辑：张卫国

李慧敏，Email：shlrnzyyjyk＠163.com