培美曲塞联合顺铂治疗中晚期肺腺癌疗效观察

党玉涛++王建利++李国++陈武

摘要：目的 对培美曲塞联合顺铂治疗中晚期肺腺癌疗效及副反应分析。方法 对培美曲塞联合顺铂治疗中晚期肺腺癌39例患者进行回顾分析及随访。结果 共36例患者完成化疗周期及随访。总有效率RR 41.7%。中位肿瘤进展时间8个月，中位生存期8.5个月。在各种不良反应中，以便秘最为常见，发生率为92.3%，多数需要药物治疗。骨髓抑制、消化道反应及肝肾功能损害发生率较低，且多为Ⅰ/Ⅱ度不良反应。结论 培美曲塞联合顺铂方案对于中晚期肺腺癌治疗来说效果显著且副反应轻微，可进行广泛推广。

关键词：培美曲塞；顺铂；肺腺癌

随着工业化进程，肺癌发病率呈逐年上升趋势，世界范围内，肺癌死亡率居癌症死亡率之首，约2/3患者确诊时已丧失手术机会。肺癌患者5年生存率仅约16.8%[1]。各种病理类型肺癌中，腺癌约占55%，近年来，分子靶向药物的研究明显提高了部分腺癌患者的无瘤生存期，但仍有近半数腺癌人群不适合靶向治疗。传统以铂类为基础的两药联合化疗在成为这类人群的标准治疗方案。培美曲塞是一种多靶点抗叶酸化疗药物，2004年8月被批准用于晚期NSCLC的二线治疗。我科自2010年8月～2015年8月共应用培美曲塞联合顺铂治疗中晚期肺腺癌39例，并取得良好疗效。

1资料与方法

1.1一般资料 全组39例.其中男23例，女16例；年龄35～78岁，平均年龄（55±6.2）岁，均经组织学或细胞学病理检查确诊，而且均为经CT、PETCT等检查有明确病灶的ⅢA-Ⅳ期的初诊或术后复发患者，KPS评分：70～90分。所有病例在接受药物治疗前，均未接受化疗及放疗。

1.2治疗方法 所有患者初次化疗前行胸部CT检查及肿瘤标记物、血常规、血生化检验。培美曲塞500 mg/m2、顺铂75 mg/m2第1 d静脉滴注，每3 w为1周期，用药后第7 d及第14d复查血常规、血生化评估骨髓抑制及肝肾功能损伤情况。每2周期结束后，行胸部CT及肿瘤标记物检验评估化疗效果，如疾病好转或稳定，则继续原方案治疗。若肿瘤进展，则停止治疗。用药前1 w开始予以口服叶酸400 ug/d，持续至治疗结束；第一次用药当天予以VitB12 1000 mg肌注，每三个周期1次，用药前1 d、当天和第2 d均口服地塞米松4.5 mg，2次/d。

1.3评价标准 按RECIST标准判定为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD）和进展（PD），有效率（RR）为CR+PR。肿瘤进展时间（TTP）为治疗开始至病灶出现进展的时间。生存期为治疗开始至死亡的时间。毒性反应按WHO化疗药物毒性反应分级标准判定为0-IV度。

2结果

2.1疗效 39例患者共进行160周期化疗，其中3例患者进行两周期化疗后因经济原因自动放弃治疗，共36例患者完成化疗周期及随访。CR 0例，PR 15例，SD 11例，PD 13例，总有效率RR（15/36 41.7%）。中位肿瘤进展时间8个月（3.0～16.0个月），中位生存期8.5个月（6～15个月）。

2.2不良反应 所有39例患者均有化验数据评估化疗所致不良反应（见表1）。在各种不良反应中，以便秘最为常见，发生率为92.3%（36/39），多数需要药物治疗。骨髓抑制、消化道反应及肝肾功能损害发生率较低，且多为Ⅰ/Ⅱ度不良反应。总体不良反应轻微，耐受性好。

3讨论

培美曲塞是一种抗叶酸代谢物，培美曲塞的主要作用机制是抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶（GARFT），干扰胸腺嘧啶和嘌呤的合成，进而达到抑制肿瘤细胞生长的目的[2]。培美曲塞通过对上述靶酶的抑制诱导细胞周期同步化于S期从而诱导细胞凋亡，增强其他化疗药物的抗肿瘤活性，培美曲塞与顺铂、卡铂、奥沙利铂、吉西他宾等化疗药物联合有促进和相加作用。对于中晚期肺腺癌，与其他以顺铂为基础的两药联合化疗方案相比，培美曲塞与顺铂联用能取得更好的疗效[3]。一些研究认为，腺癌中TS的低表达导致其对培美曲塞的高敏感[4]。由于培美曲塞的血浆清除率与肾小球率过滤（GFR）密切相关，当GFR在40～79 ml/min时，培美曲塞用量选择500 mg/m2是一个可耐受的适应量[5]。根据这个标准，我科的腺癌治疗中，培美曲塞用量严格限制为500 mg/m2。同时，在治疗前及治疗过程中，予以维生素B12及叶酸补充，以减少培美曲塞的毒性反应。在本研究中，患者总有效率RR 41.7%。中位肿瘤进展时间8个月，中位生存期8.5个月。培美曲塞联合顺铂化疗效果明显。在不良反应中，便秘较常见，多数发生在用药后1 w内，且多数需要药物治疗后完全缓解。其余不良反应轻微，多数不需要药物干预。综合而言，培美曲塞联合顺铂方案对于中晚期肺腺癌治疗来说效果显著且副反应轻微，可进行广泛推广。

参考文献：

[1]Howlader N，Chen VW，Ries LA，et al.Overview of breast cancer collaborative stage data items-their definitions，quality，usage，and clinical implications：a review of SEER data for 2004-2010[J].Cancer，2014，120 （Suppl 23）：3771-3780.

[2]ChattopadhyayS1，MoranRG，GoldmanID.Pemetrexed：biochemical and cellular pharmacology，mechanisms， and clinical applications[J].Mol Cancer Ther，2007，6（2）：404-417.

[3]Scagliotti GV， Parikh P， von Pawel J，et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2008，26： 3543-3551.

[4]Shih C，Chen VJ，Gossett LS，et al.LY231514，a pyrrolo[2，3-d]pyrimidine-based antifolate that inhibits multiple folate-requiring enzymes[J]. Cancer Res，1997，57（6）：1116-1123.

[5]Mita AC，Sweeney CJ，Baker SD，et al.Phase I and pharmacokinetic 416 Pemetrexed： A Review Mol Cancer Ther 2007；6（2）.February 2007 study of pemetrexed administered every 3 weeks to advanced cancer patients with normal and impaired renal function[J].J Clin Oncol，2006，24：552-562.编辑/丁一