2002—2016年我国甘露聚糖肽注射液不良反应分析

薛 芮娄红祥孙 强

2002—2016年我国甘露聚糖肽注射液不良反应分析

薛 芮1,2娄红祥1孙 强2

目的了解甘露聚糖肽注射液不良反应的特点和安全因素，为临床安全用药提供文献依据。方法检索2002年至2016年国内报道的甘露聚糖肽注射液的不良反应报道，建立数据库进行分项统计和分析，探讨药物不良反应的发生与各因素之间的关系。结果甘露聚糖肽注射液的不良反应涉及人体多个系统，其中以呼吸系统最多，主要表现为胸闷、呼吸困难。甘露聚糖肽注射液的不良反应发生因素主要有药物因素、临床用法用量、滴速及患者本身的因素等。结论甘露聚糖肽注射液可引起严重不良反应，应当关注其风险因素，加强监管，防止不良反应的发生。

甘露聚糖肽注射液；不良反应

甘露聚糖肽是从健康人口腔中分离出来的一株α-溶血性链球菌33＃菌株经过深层培养，发酵提取出的一种多糖肽类物质，属于一种糖蛋白，具有抗肿瘤作用和免疫活性。甘露聚糖肽的主要成分是α-甘露聚糖肽，辅料为注射用水、氯化钠。甘露聚糖肽的曾用名为多抗甲素，是我国首创的一种新型免疫增强剂，其主要功能是用于恶性肿瘤患者在放疗和化疗过程中免疫力低下的辅助治疗，同时也能帮助呼吸道感染患者减少感染，尽量少地使用抗生素[1]。本研究对近年来的甘露聚糖肽注射液药物不良反应报告进行分析，总结其不良反应特点和安全因素，为临床用药提出建议。

1 资料与方法

1.1 资料来源 检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台以及中文期刊全文数据库收录的有关甘露聚糖肽注射液的药物不良反应，以主题进行检索，检索关键词为“甘露聚糖肽”，时间为2002年1月至2016年12月，共检索到488篇文献，排除重复综述文献和重复报道，检索到注射用甘露聚糖肽不良反应的文献共36篇，病例46例。

1.2 研究方法 逐篇阅读文献人工筛选，同一临床表现按照同一项处理，共筛选出不良反应46例。通过阅读文献，统计不良反应案例中患者的性别、年龄、用药原因、用法用量、用药次数、过敏史、不良反应发生的时间、不良反应表现和涉及系统、不良反应转归等信息。

2 结果

2.1 患者基本情况 46例病例中，性别分布无显著差异。涉及不良反应的患者年龄16～82岁，其中41～60岁（16例，占34.8%）和61～80岁（19例，占41.3%）。46例病例中，仅6例患者提到是否有过敏史，其中1例患者主诉无过敏史，5例患者主诉对青霉素过敏。

2.2 用药情况

2.2.1 用药原因 46例病例中，不良反应发生较多的主要集中在肿瘤患者或肿瘤术后的化疗患者（30例，占65.2%），与甘露聚糖肽注射液主要用于此类患者使用次数较多有关。少数用于支气管炎、皮疹、胸腔积液等。

2.2.2 用药次数 1次用药的情况最多，其次是用药2次，并且仅在静脉注射时才有用药2次的情况（5例，占10.9%），提示大多数情况下使用甘露聚糖肽注射液后不良反应比较严重不会再次使用。

2.2.3 用法用量 甘露聚糖肽注射液说明书中的用法用量为0.01～0.04 mg/ml。46例病例中仅16例符合说明书的要求，占34.8%；19例浓度为0.05～0.08mg/ml，占41.3%；6例浓度高于0.08 mg/ml，属于高浓度使用。

2.2.4 溶媒情况 46例病例中，17例（37.0%）使用葡萄糖作为溶媒，11例（23.9%）使用0.9%氯化钠注射液作为溶媒，10例（21.7%）使用氯化钠作为溶媒，溶媒会影响药物的稳定性，使用不当会产生配伍禁忌，增加用药风险。

2.3 不良反应情况

2.3.1 不良反应发生时间 46例病例中，2例患者在使用甘露聚糖肽注射液后立即发生不良反应，主要表现为面色苍白、大汗淋漓、四肢湿冷、胸闷、憋气、血压升高等。最晚的不良反应发生于用药后1 h。甘露聚糖肽注射液的不良反应发生时间主要集中于用药后3～10 min（32例，占69.6%）。

2.3.2 不良反应累及系统、器官和临床表现 甘露聚糖肽注射液引起的不良反应涉及多个系统及器官，其中以呼吸系统最多（占48.9%），主要表现为胸闷、气促、呼吸困难、憋气、双肺有哮鸣音等。15例（11.3%）患者出现过敏性休克。其他不良反应主要涉及心血管系统、神经系统、消化系统和皮肤及其附件，主要表现为血压升高、心率加快、舌头发麻、四肢抽动、过敏性荨麻疹、皮疹、恶心呕吐等，还有少数患者会出现食管刀样疼痛、后颈疼痛、骶尾部疼痛等。

2.3.3 不良反应转归情况 46例病例中，37例经紧急抢救痊愈或好转，9例死亡。甘露聚糖肽注射液引起的不良反应多数经过抢救能够好转，症状较轻时可自行缓解，但是严重不良反应或抢救不及时可以导致死亡。46例病例中，1例发生过敏反应但并未引起注意，致使发生更严重的反应导致死亡。

3 讨论

甘露聚糖肽注射液目前作为免疫增强剂用于临床。近年来，甘露聚糖肽注射液的临床不良反应数量不断增加，多数不良反应出现呼吸困难、胸闷、呼吸骤停、休克等症状，严重危及患者的生命安全。目前对甘露聚糖肽注射液安全性的研究不断深入[2]。

3.1 甘露聚糖肽注射液导致不良反应的主要特点甘露聚糖肽注射液的不良反应主要表现为胸闷、呼吸困难、皮疹、咳嗽、小便失禁、胃肠绞痛、血压升高、心率过快、面色发绀、意识不清、四肢抽搐、过敏性休克等，主要涉及呼吸系统、神经系统、心血管系统、皮肤及其附件、消化系统等，其中呼吸系统损伤最为常见，表现为呼吸困难、胸闷、咳嗽、呼吸微弱、呼吸骤停等，严重者可导致死亡[3]。

甘露聚糖肽注射液发生不良反应的时间主要在使用后3～10 min内，发生最快的是使用后立即发生不良反应，最慢的则是用药1 h后，说明甘露聚糖肽不良反应的发生比较迅速，临床使用时应当在1 h内严格监控患者的反应。大部分患者及时治疗后均能痊愈或好转，但由于甘露聚糖肽注射液涉及的不良反应比较严重，经过及时治疗仍有部分患者死亡。

3.2 甘露聚糖肽注射液危险因素分析

3.2.1 药物因素方面 甘露聚糖肽的主要成分是α-甘露聚糖肽，该药在使用前会经过青霉素处理，有文献[4]显示，甘露聚糖肽注射液使用之后发生过敏反应可能与青霉素的降解产物残留有关。青霉素的降解产物会与人血液中的血红蛋白结合形成抗原，刺激机体产生抗体，诱发Ⅰ型变态反应。

同时，甘露聚糖肽注射液是大分子药物，其相对分子量为30 000～60 000，大分子肽类物质可以作为抗原进入体内刺激免疫系统导致皮肤过敏现象发生，也可以与血红蛋白结合引起异性蛋白反应，会引起发热、寒战、呼吸困难、胸闷等不良反应，严重者可引起过敏性休克。

3.2.2 临床用药方面

3.2.2.1 用法用量不当 甘露聚糖肽注射液说明书中的适宜浓度为0.01～0.04 mg/ml。46例病例中，有部分患者超剂量使用导致药物浓度偏高。46例病例中，17例溶媒为5%葡萄糖，10例为氯化钠，11例为0.9%氯化钠注射液。既往研究显示超剂量用药与溶媒不适宜均会增加用药风险[5]，应当重视溶媒的使用问题，防止溶媒选择不当影响药物的稳定性。

3.2.2.2 滴速过快 2009年第1版《中国医师药师临床用药指南》推荐滴速宜控制在每分钟40～60滴[6]，46例病例中，9例提及使用时的滴速，其中2例明显高于正常滴速，其中1例患者最后因抢救无效死亡。本药药的过敏反应多为速发型，建议首次用药前30 min密切观察，开始速度宜慢，每分钟10～15滴，待无反应后可以稍加快速度，一旦出现过敏反应立即停止用药并采取相应措施。

3.2.2.3 超适应证用药 甘露聚糖肽注射液说明书中适应证一项：用于恶性肿瘤放疗、化疗中改善免疫力功能低下的辅助治疗。对于预防性提高机体免疫力等不宜使用。本研究纳入的46例病例中，14例患者所患疾病如支气管炎、呼吸道感染等与肿瘤放、化疗无关，属于超适应证用药。

3.2.2.4 用药时间 本药的过敏反应多为速发型，首次用药时必须在前0.5 h密切观察[7]，一旦出现过敏反应需立即实施救治措施。对本药过敏者，应该在床头卡、病历本及门诊病历等相关病历上表明，防止再次出现过敏现象[8]。

3.2.3 患者因素 46例病例中，6例提及患者的过敏史，其中1例主诉无过敏史，其他5例均对青霉素过敏。鉴于甘露聚糖肽注射液是经过青霉素处理的，可能会有青霉素降解产物的残留，故考虑不良反应与患者本身的过敏史有关。46例病例中，仅6例提及过敏史，说明很多患者在就医时可能并未被问及或主动提及此类问题，建议临床使用时主动询问患者的过敏史，必要时可以采用皮肤过敏试验对过敏体质患者进行筛选，积极预防药物不良反应发生。甘露聚糖肽注射液不良反应发生的患者年龄主要集中在41～80岁，其中61～80岁的患者占41.3%。提示高龄引起不良反应的概率相对较大，可能与老年人身体功能衰退，对药物代谢、排泄相对较慢有关。此外，老年人常合并多种基础疾病，在临床使用时应加强监护[9]。

[1] 宋刚,干信.甘露聚糖肽生物活性的研究进展[J].化学与生物工程,2007,24(4):14-16.

[2] 胡奇乐,王浴生.一种新的生物反应修饰物多抗甲素[J].中国抗生素杂志,1991,16(4):151-156.

[3] 高宁,刘俊德.甘露聚糖肽不良反应分析[J].中国药师,2011,14(1):121-134.

[4] 江慧星,文晓柯,肖凯.甘露聚糖肽注射液致过敏性休克1例的启示[J].实用预防医学,2012,19(5):741.

[5] 李云景,李雪琴.甘露聚糖肽注射液致不良反应文献分析[J].中国药房,2011,22(10):919-920.

[6] 卫生合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南[M].重庆:重庆出版社,2009.

[7] 张亚坤.甘露聚糖肽冻干粉针剂治过敏反应1例[J].中国医院药学杂志,2014,1(13):164.

[8] 李亚琴.甘露聚糖肽的不良反应及护理[J].中国医药指南,2010,8(4):135-136.

[9] 张景文,杨梅珍.甘露聚糖肽致严重过敏反应相关因素分析[J].中国医院药学杂志,2014,34(11):946-949.

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.06.004

1山东大学药学院，山东济南 250012

2国家卫生与计划生育委员会卫生经济与政策研究重点实验室，山东济南 250012

薛芮（1991-），硕士学位。研究方向：药事管理

娄红祥（1965-），博士学位，教授，博士生导师。研究方向：从苔藓植物和民间药用植物中发现活性萜类、多酚和生物碱类化合物；天然产物的抗真菌和抗肿瘤活性机制及逆转耐药作用机制研究；重要活性天然产物的化学全合成和结构修饰研究；重要活性天然产物的生物合成规律及调控研究