抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的发病机制研究进展

朱文婷,苟伟会,许 忠

(吉林大学第二医院 儿科,吉林 长春130041)

*通讯作者

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的发病机制研究进展

朱文婷,苟伟会,许 忠*

(吉林大学第二医院 儿科,吉林 长春130041)

抗N- 甲基-D- 天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)脑炎是近年来发现的一种以癫痫发作、异常行为、言语功能障碍、异常运动、意识水平下降及植物神经紊乱等为主要表现的自身免疫性脑炎，儿童较成人多见。尽管国内外学者已经对该病进行了积极和大量探索，但其确切发病机制至今仍不十分明确。本文主要就以下几个方面对目前认识到的可能的发病机制作一综述：(1)肿瘤与自身免疫；(2)由病原体诱导的交叉免疫可能导致抗NMDAR的自身免疫反应；(3)固有免疫调节获得性免疫；(4)血脑屏障的破坏导致B细胞浸润；(5)中枢神经系统外的NMDAR诱导自身免疫。

自身免疫性脑炎(AE)是机体免疫系统在某些病理情况下无法正确识别自身抗原而攻击自体神经组织所致的疾病，主要可分为特异性抗原抗体相关性AE和非特异性抗原抗体相关性AE[1]，其相关抗体种类较多，且近年来有越来越多的新抗体被发现。其中抗N- 甲基-D- 天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)脑炎作为一种特异性抗原抗体相关性AE，随着人们认识水平及检验水平的提高而得到广泛报道，甚至有学者认为该病可能是最常见的自身免疫性脑炎类型[2,3]，加之其早期对免疫治疗反应良好[4]，且部分患者伴潜在肿瘤，故倍受关注。

1 病理生理学与流行病学

NMDAR属于离子型谷氨酸受体，在大脑及脊髓中广泛存在，于海马、丘脑、前额叶皮质、杏仁核中高表达，功能主要包括调节突触传递，触发突触重塑以及参与学习、记忆等。NMDAR为一种异四聚体结构，由不同的亚基构成，其组成亚基包括NR1、NR2和NR3。哺乳动物神经组织中的NMDAR最少包含一个NR1 和一个NR2，目前研究发现其抗原决定部位为NR1[5]。抗NMDAR抗体可以覆盖或诱导NMDAR的内化，导致在靶细胞表面NMDAR的数目减少[6]，由此引发的疾病已在2007年由Dalmau和他的同事命名为“抗NMDAR脑炎”，并且被正式归类[7]。

抗NMDAR脑炎的发病率尚不十分明确，流行病学研究表明，本病有可能是自身免疫性脑炎最常见的原因[8]。2007年9月至2011年2月期间，美国加州脑炎项目研究了761名脑炎患者，在病因明确的患者当中，抗NMDAR脑炎占据的比例最高(32/79例)，比单纯疱疹-1型、西尼罗河病毒脑炎等的比例高出三倍以上[9]。Pillai等通过研究164例年龄<16岁的来自澳大利亚的脑炎患儿，发现免疫相关性脑炎占34%，感染性脑炎和感染相关性脑病的比率分别为30%和8%[10]。其中6%的患儿确诊为抗NMDAR脑炎，排在急性播散性脑脊髓炎、肠道病毒脑炎及肺炎支原体脑炎之后[10]。Titulaer等进行的一项涉及577例患者的研究显示，抗NMDAR脑炎主要影响年轻个体(549例[95%]年龄小于45岁和211例[37%]小于18岁)，且女性患者居多，男女比为1∶4，而这种性别优势在小于12岁的儿童以及45岁以上的成年人群中不甚明显[11]。

2 临床表现及诊断

抗NMDAR脑炎临床主要表现为一系列神经精神症状，典型者包括癫痫发作、异常行为、记忆障碍、言语障碍、异常运动、意识水平下降及植物神经紊乱等。青少年和成年患者通常首先出现异常行为(精神病，妄想，幻觉，躁动，侵略，或紧张症)，伴有烦躁、失眠，其次是言语障碍，运动障碍，记忆障碍，植物神经紊乱，并有意识水平下降[2,3]。癫痫发作可在疾病的任何期间中发生，但在男性患者往往发生更早[12]。在上述的观察性队列研究中[11]，相较于青少年和成年人，幼儿更频繁地出现异常运动或癫痫发作。无论患者的年龄和首发症状如何，大多数情况下在症状出现后3-4周的临床过程是类似的。到第一个月末，571例患者中有498例(87%)出现四个及以上的症状，包括以下类别(按发生率最高到最低)：异常行为和认知；记忆障碍；言语障碍；癫痫发作；异常运动(颜面部，四肢或躯干运动障碍)；意识丧失或植物神经功能紊乱；中枢性低通气和小脑性共济失调或偏瘫[11]。仅有6例(1%)患者只表现出一种上述症状。抗NMDAR脑炎患者具有潜在肿瘤的风险随年龄和性别的不同而变化，范围从年龄小于12岁儿童(包括男性和女性)的0-5%，至18岁以上女性的58%(通常是卵巢畸胎瘤)[11]。45岁以上成人具有潜在肿瘤的风险(23%)稍低，而且通常罹患的都是癌，而不是畸胎瘤[2]。我国尚未制定该病的明确诊断标准，2016年Lancet neuroloy发表了相关领域国际专家联合提出的抗NMDAR脑炎的拟诊和确诊标准[13]，其中除典型临床症状外，还强调了异常脑电图(典型者出现极度δ刷)及抗体检测的重要性。

3 发病机制

3.1 肿瘤与自身免疫

关于肿瘤的发生和自身免疫之间的联系，国内外学者已经进行了大量探索。据不完全统计，成人抗NMDAR脑炎病例中，合并肿瘤者约占一半以上，其中绝大部分为畸胎瘤[2]。Dalmau 等应用自身抗体对5 名合并畸胎瘤的抗NMDAR脑炎病例的肿瘤进行免疫组化染色后发现其染色部位一致[7]；另有研究发现相当部分畸胎瘤合并抗NMDAR脑炎病例的肿瘤中存在着神经组织成分[14]，提示肿瘤的神经组织成分在抗NMDAR抗体的产生中可能发挥了重要作用。 大量的病例报道显示许多合并肿瘤的抗NMDAR脑炎患者经过抗肿瘤治疗后，脑炎得以缓解甚至痊愈，提示抗NMDAR抗体的产生可能与免疫系统的抗肿瘤反应相关。肿瘤抗原的存在引起免疫激活，T和B淋巴细胞增殖及肿瘤特异性抗体产生，最终导致与NMDAR的交叉反应性[15]。但是肿瘤导致的免疫紊乱可能并不是引起抗NMDAR脑炎的唯一机制，大约有 50%的患者体内并没找到肿瘤的线索[11]，所以国内外学者也在积极探索其他可能的发病机制。

3.2 由病原体诱导的免疫交叉反应可能导致抗NMDA受体的自身免疫反应

在一些抗NMDAR脑炎患者中，可能是致病性感染的病原体作为触发抗原，通过免疫交叉反应，诱导NMDAR自身耐受性的丧失[16]。这种免疫交叉反应已经被证实存在于某些疾病的发生发展过程中，例如在风湿热中， A组乙型溶血性链球菌细胞壁中的M抗原与心肌间质、心脏瓣膜存在某些相似表位，该菌感染后刺激机体产生的特异性抗体可与心脏的相似表位产生交叉反应，在抗体的持续作用下，自体组织受损，导致心脏炎[17]，这种机制被称为“分子模拟”。关于这类免疫交叉反应，另一种已被广泛认可的发生机制称为 “旁观者效应”，大多与病毒感染相关。

在抗NMDAR脑炎患者的血清中可以检测到包括肺炎支原体和EB病毒在内的各种病原体[18]。此外，在畸胎瘤中经常被检测到的内源性逆转录病毒也可能参与自身免疫反应的发生[19]。这种“由病原体提供一个共同刺激诱发自身免疫”的机制已在其它疾病中被发现。

3.3 固有免疫调节获得性自身免疫

肿瘤是固有免疫系统中模式识别受体(PRR)的配体的潜在来源，与其相关的PRR包括Toll样受体、核苷酸低聚结构域样受体、视黄酸诱导的基因-1样受体、以及黑色素瘤分化相关分子5等[20]。固有免疫系统中I类和II类主要组织相容性复合物受体的上调，以及CD80 和CD86在抗原呈递细胞上的表达的改变，可导致T细胞耐受性下降及自身免疫的产生[20]。由此产生的自身反应性T细胞可诱导B细胞发生高频突变，并且产生特异性应答。在自身免疫反应中，自身反应性B细胞通过类别转换重组，导致抗体多样化及亲和力成熟。在抗NMDAR脑炎的发生过程中，T细胞和B细胞免疫耐受被破坏，在患者血液样本中检测的特异性抗体类别转换到IgG1和IgG3[21]。

3.4 血脑屏障的破坏导致B细胞浸润

固有免疫介导的细胞因子和Toll样受体配体的活化能够引起血脑屏障的破坏[22]。另外，由自身反应性Th17细胞产生的IL-17[23]也可以影响血脑屏障的内皮细胞之间的紧密连接。上述因素导致了血脑屏障通透性的降低，从而允许自身反应性记忆B淋巴细胞和其它相关的免疫细胞的浸润。在B细胞活化因子(BAFF)作用下，自身反应性B细胞大量扩增[23]，并且产生特异性免疫球蛋白。免疫球蛋白的迅速和大量产生可能导致患者的临床症状迅速恶化，且对治疗性干预反应较差。

3.5 中枢神经系统外的NMDAR可能诱导自身免疫

除中枢神经系统之外，NMDAR也存在于机体的多个位置，包括肺、心肌、肾、甲状旁腺、淋巴细胞、巨核细胞、胰腺β细胞。由于自身耐受机制的存在，这些受体通常不表现出自身免疫反应。在一项猪屠宰场工人多发性神经根神经病病例报告中，该类患者血清及脑脊液中检测到抗脑组织的IgG ，提示机体通过接触以气溶胶形式存在的猪脑组织从而发生了自身免疫[24]。由此推断呼吸道、肠道表面或损伤组织中的NMDAR也有导致自身免疫的可能。

国内外学者对抗NMDAR脑炎的发病机制进行了大量探索，但正如大多新兴疾病一样，其确切病因及发病机制至今仍不十分明确。随着相关研究的不断深入，必将会有更多更深入的发病机制逐渐被认识到，从而为疾病的诊断和治疗提供更多更可靠的依据。

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