托拉塞米致血糖升高1例

李久旭，柴 栋

（解放军总医院药学部临床药学中心，北京 100853）

・案例分析・

托拉塞米致血糖升高1例

李久旭，柴 栋

（解放军总医院药学部临床药学中心，北京 100853）

1例73岁女性患者，因2型糖尿病合并风湿性心脏病，加用托拉塞米（20 mg，tid），半个月后空腹血糖最高达18 mmol·L-1，停用托拉塞米，血糖有所下降，空腹血糖在10 mmol·L-1左右，餐后血糖在15 mmol·L-1左右。入院后继续服用抗心衰药、降糖药合并胰岛素治疗，7 d后，空腹血糖7.2 ～ 7.7 mmol·L-1，餐后血糖10.3 ～ 11.3 mmol·L-1，基本达标。利尿剂所致高血糖反应的危险因素主要与用药剂量、患者年龄、用药时间及原有血糖水平有关，建议2型糖尿病尤其是高龄患者在使用利尿剂时无论是噻嗪类还是髓袢利尿剂，应从小剂量起始，注意密切监测血钾、血糖水平。

托拉塞米；血糖升高；药品不良反应

1 病例概况

患者，女性，73岁，于2015年10月8日因血糖控制不佳入院。患者于2007因风湿性心脏病治疗时发现血糖升高，先后2次空腹血糖为7.8 ～ 8.6 mmol・L-1，无明显“三多一少”症状，后行75 g OGTT试验示空腹血糖8.6 mmol・L-1，餐后2小时血糖17.6 mmol・L-1，诊断为2型糖尿病，给予阿卡波糖50 mg，tid，口服，空腹血糖波动在5.6 ～ 6.8 mmol・L-1，餐后2小时血糖为8.6 ～ 10.6 mmol・L-1。2012年因血糖控制不佳门诊调整降糖方案为磷酸西格列汀片（100 mg，qd）联合阿卡波糖片（50 mg，tid）降糖治疗，患者控制饮食，规律运动，空腹血糖波动在6 ～ 7 mmol・L-1，餐后血糖波动在8 mmol・L-1左右，定期门诊复查，血糖控制平稳。2015年9月患者因心衰开始口服托拉塞米（湖北百科亨迪药业有限公司，批号不详）20 mg，tid对症治疗，半月后发现血糖较前明显升高，空腹血糖最高达18 mmol・L-1，患者10月6日门诊就诊，结合患者自身情况，建议停用托拉塞米。停用后，血糖有所下降，但仍不达标，入院前空腹血糖在10 mmol・L-1左右，餐后血糖在15 mmol・L-1左右。患者既往有风湿性心脏病50年，高血压病4年，垂体瘤1年，胃炎、十二指肠憩室3年。无吸烟、饮酒史，否认药物、食物过敏史。有家族性高血压及糖尿病史。患者入院随机血糖12.3 mmol・L-1，血压132/78 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），糖化血红蛋白8.5%，入院后，经相关检查及心内科会诊，建议可暂时不加用托拉塞米继续院外地高辛、华法林、比索洛尔药物治疗。血糖方面，继续口服磷酸西格列汀片（100 mg，qd）、阿卡波糖片（50 mg，tid）降糖治疗，同时加用甘精胰岛素8 U睡前皮下注射，10月13日患者出院，出院时空腹血糖波动在7.2 ～ 7.7 mmol・L-1，餐后血糖波动在10.3 ～ 11.3 mmol・L-1，基本达标。

2 讨论

呋塞米是治疗慢性心力衰竭最常用的利尿剂，其功效早已被众多试验证实。托拉塞米为作用于髓袢升支粗段的磺酰脲吡啶类利尿药，多项研究发现其较呋塞米有更少的个体生物利用度变异性和更长的作用时间[1-2]。

2.1 托拉塞米引起血糖升高的关联性评价

患者院外长期口服磷酸西格列汀片和盐酸二甲双胍片，血糖控制较好，半月前患者开始服用托拉塞米，期间患者控制饮食，规律运动，按时服用降糖药物，自行监测血糖，发现血糖逐渐控制不佳，空腹血糖最高可达18 mmol・L-1，患者在生活方式干预，降糖方案同前的情况下，患者使用托拉塞米后出现了血糖升高，存在合理的时间关系；另外，托拉塞米的说明书中，有提及托拉塞米引起血糖升高的不良反应；入院前患者停用托拉塞米后，血糖有所下降但仍不达标，入院前空腹血糖在10 mmol・L-1左右，餐后血糖在15 mmol・L-1左右，经过院内降糖治疗，血糖控制基本达标；患者血糖的明显升高难以用其他因素解释，根据不良反应关联性评价标准，该患者的血糖升高很可能与服用托拉塞米相关。

2.2 托拉塞米引起血糖升高的机制

利尿剂中对于血糖影响最大是噻嗪类利尿剂，关于噻嗪类利尿剂引起血糖升高的报道已经有50多年了，托拉塞米和呋塞米为利尿剂的代表药物，它们都是通过阻断髓袢升支粗段中Na+-K+-2Cl－共同转运体促进水钠排泄，从而达到利尿，其中呋塞米引起血糖升高的报道最多，但主要是个案报道，无确切的发生率[3]。文献报道[4-5]托拉塞较呋塞米在2型糖尿病合并心衰患者的有效性和安全性高，托拉塞米引起血糖波动要少。托拉塞米引起血糖升高的机制[3,6-8]主要是由于其特异性的抑制分布在髓袢升支粗段管腔膜侧的Na+-K+-2Cl－共同转运体，抑制NaCl的重吸收，输送到远曲小管和集合管的Na+增加又促使Na+-K+交换增加，从而使K+的排泄进一步增加。血浆K+浓度的降低可抑制胰腺分泌胰岛素，继而引起糖原合成障碍，使血糖升高。另外，托拉塞米通过抑制前列腺素分解酶的活性，增加血浆中前列腺素E2和前列腺素I2的浓度，拮抗血栓素A2和血栓素B2的缩血管作用，降低心脏后负荷，前列腺素E2的合成增加亦可引起糖耐量异常。

2型糖尿病患者往往合并多种心脑血管的合并症和慢性并发症，因此常常会同时使用多种药物，本例中患者因心脏疾病使用了托拉塞米后，出现了血糖控制不佳。相比于噻嗪类利尿剂，作为新型袢利尿剂的托拉塞米对糖代谢的影响更小，但是其引发血糖升高的不良反应仍不容忽视。据文献报道[3]，利尿剂所致高血糖反应的危险因素主要有用药剂量、患者年龄、用药时间及原有血糖水平有关。文献提示，由于ARB类降压药物可改善胰岛素敏感，与利尿剂合用可以减少其对代谢的影响[9]。因此临床药师建议2型糖尿病，尤其是高龄患者在使用利尿剂时无论是噻嗪类还是袢样利尿剂，建议小剂量起始，短期使用，并加强血糖监测，若出现血糖变化，根据实际情况选择停用利尿剂或调整降糖方，如果同时合并高血压或蛋白尿的患者，若无禁忌可以联合使用ARB类，可以有效的减少利尿剂引起的糖代谢异常。

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[2] 李广森，戴婧，李吉，等.托拉塞米与呋塞米治疗慢性心衰的疗效和安全性Meta分析[J].中国循证心血管医学杂志，2013，5（6）：578-582.

[3] Fathallah N, Slim R, Larif S. Drug-induced hyperglycaemia and diabetes[J]. Drug Saf, 2015, 38: 1153-1168.

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One case of hyperglycemia caused by torasemide

LI Jiu-xu, CHAI Dong
(Department of Clinical Medicine Center, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

One 73-year-old female patient with type 2 diabetes mellitus and rheumatic heart disease was administrated torasemide (20 mg, tid) for half a month. Her fasting glucose rose up to 18 mmol·L-1, and torasemide was stopped, then the fasting blood glucose and postprandial blood glucose reduced to be about 10 mmol·L-1and 15 mmol·L-1respectively. After admission, the patient was given digoxin, warfarin, bisoprolol, sitagliptin, acarbose and subcutaneous injection of insulin detemir before sleep, after treatment for seven days, the fasting glucose and postprandial glucose was controlled at the range from 7.2 to 7.7 mmol·L-1and from 10.3 to 11.3 mmol·L-1respectively. The risk factors about diuretics-induced hyperglycemia are dosage, age, duration, and the original blood sugar levels. So clinical pharmacist suggest that type 2 diabetes patients, especially old patients, in the use of thiadiazide diuretics or loop diuretics, should start with the lowest dosage and monitor the potassium and blood sugar closely.

Torasemide; Hyperglycemia; Adverse drug reaction

R969.3

B

1672 – 8157(2017)02 – 0124 – 02

2016-10-21

2016-12-20）

解放军总医院临床科研扶持基金项目（2015FCCXYY-2002）

柴栋，男，主任药师，主要从事医院药学工作。E-mail：chaid301@sina.com

李久旭，男，药师，主要从事临床药学工作。E-mail：283663195@163.com