AQP4与多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病、同心圆性硬化的关系

张亚倩， 黄 朔， 姜 威， 荆孝忠综述， 董 铭， 于 澎审校

AQP4与多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病、同心圆性硬化的关系

张亚倩1， 黄 朔1， 姜 威1， 荆孝忠1综述， 董 铭1， 于 澎2审校

多发性硬化(multiple sclerosis，MS)、视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)、同心圆性硬化(Baló’s concentric sclerosis，BCS)均属于中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，但它们三者之间的相互关系一直存在争议。水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)是中枢神经系统中最主要的水通道蛋白，其功能是调节水平衡，并与脑水肿的形成有密切关系。因NMO病变中出现AQP4缺失并可检测到AQP4抗体(aquaporin-4 immunoglobulin G antibodies，AQP4-IgG)，据此将NMO与MS鉴别开来。近期发现BCS病变中也出现AQP4缺失，故本文就AQP4与MS、NMOSD、BCS的关系进行阐述。

1 AQP4在中枢神经系统的分布及功能

AQP4是中枢神经系统中表达最丰富的双向水通道蛋白。AQP4主要由星形胶质细胞和室管膜细胞表达，特别是在血-脑屏障等与血管直接接触的星形胶质细胞中呈高表达[1]。这种蛋白质的非均匀分布在液体的交换中起着重要作用。在脑中，AQP4广泛分布于前脑、间脑、中脑、小脑、脑干等部位，原位杂交显示AQP4 mRNA在侧脑室和导水管的室管膜细胞、脉络丛上皮、软脑膜、下丘脑、视上核、海马齿状回和小脑Purkinje细胞均有显著表达。在脊髓中，AQP4除了在血管周围呈高度表达外，在灰质中与神经元胞体和突触直接接触的胶质细胞足突也有丰富的表达[2，3]。总之，AQP4主要在水转运位点呈高度表达及其对水通透的高度选择性，表明其在中枢神经系统中的重要作用是在胶质细胞、血、脑脊液间进行水的调节，从而维持中枢神经系统的水盐平衡。同时AQP4通过调节水平衡和离子稳态在神经信号传导中也发挥着作用[4]。

2 AQP4与MS、NMOSD

MS是中枢神经系统免疫性炎性脱髓鞘疾病，临床上时间多发性和空间多发性是其主要特征。NMO是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。NMO的病因主要与AQP4-IgG相关，是不同于MS的独立疾病实体。NMO临床上多以严重的视神经炎和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎为特征表现。2015年国际NMO诊断小组(the International Panel for NMO Diagnosis，IPND)制定了新的NMOSD诊断标准，取消了NMO的单独定义，将NMO整合入更广义的NMOSD疾病范畴中。自此，NMO与NMOSD统一命名为NMOSD，它是一组主要由体液免疫参与的抗原-抗体介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病谱[5]。

Misu等对NMO、MS、脑及脊髓梗死、正常对照组的脊髓和髓质病灶的AQP4分布进行了免疫组织病理学研究[6]。该研究发现，在67个急性和慢性NMO病变中，有60个病变表现出AQP4免疫反应活性丧失，但在MS病变中却没有发现该现象；有意思的是：MS在活动性脱髓鞘或髓鞘再生的病变中心以及周围的白质病变中AQP4表达增加。另一个研究小组Roemer等[7]对9例NMO、13例MS、9例脑梗死、5例正常对照组患者的中枢神经系统病变组织中的AQP4免疫反应活性进行了分析和比较，发现在NMO中，所有病灶均表现出明显的AQP4缺失，与脱髓鞘活动的阶段、组织坏死的程度及病变的部位无关；但是与Misu等不同的是，Roemer等发现：在MS中，AQP4的免疫反应活性与脱髓鞘活动阶段是相关的，在活动阶段病变中AQP4免疫反应活性增强，在非活动阶段病变中AQP4免疫反应活性丧失。这些研究表明，NMO与MS的区别在于活动性脱髓鞘病灶中是否存在AQP4的缺失。

3 AQP4与BCS

BCS即Balo病，是一种少见的中枢神经系统白质脱髓鞘性疾病，可能为MS的一种亚型或一种独立的疾病[8]。最近，Matsuoka等[9]通过4例BCS患者尸检，对同心圆病变处AQP4的表达进行了免疫组织病理学研究，研究表明，全部BCS病例均显示，在所有活动性同心圆病变的髓鞘脱失环和髓鞘未脱失环中，均有大量的AQP4损失，其血管周围T细胞成套，但血管周围无免疫球蛋白沉淀物或补体。他们的发现表明：AQP4损失既会出现在NMO病变中，也会出现在BCS病变中，提示NMO和BCS或有某种与AQP4相关的共同发病机制。

4 讨 论

MS、NMOSD、BCS三者之间的关系一直以来存在许多争议。之前，长期认为NMO为MS的一种亚型，直到2004年AQP4-IgG在NMO患者体内被发现[10]。随后，研究证实几乎所有NMO病变时出现AQP4缺失表现，MS病变则无AQP4缺失表现，反而表现为AQP4表达增加[11，12]，也有研究表明一些MS病变出现与疾病发展阶段相关的AQP4缺失[7]。目前认为，通过检测AQP4-IgG可将NMO与MS鉴别开来。鉴于AQP4-IgG具有高度的特异性和较高的敏感性，IPND进一步对NMOSD进行分层诊断，分为AQP4-IgG阳性组和AQP4-IgG阴性组，并分别制定了相应的诊断细则[5]。AQP4-IgG让我们重新认识了NMO，但对于AQP4-IgG阴性的NMOSD的发病机制尚不明确[13]。有研究表明AQP4基因敲除可显著减少细胞毒性脑水肿模型的液体积聚，相反，血管源性水肿源于一种不依赖AQP4的血脑屏障通透性增高机制，导致细胞外液体积聚，AQP4则有助于消除细胞外液体[14～17]。最近提出不依赖抗体的假说[9，18～20]，伴有APQ4丢失的胶质病可能通过加重血管源性水肿导致组织损伤及减轻细胞毒性水肿改善组织损伤，从而导致髓鞘脱失和髓鞘保留的交替带。既往很少将NMOSD与BCS一起进行讨论，BCS病变出现AQP4表达减少以及一些NMOSD合并BCS的病例报道[20]，提示BCS与NMOSD之间可能存在一些相似之处。目前尚无AQP4-IgG阳性的BCS病例报道[18]，BCS与AQP4-IgG阴性的NMOSD可能存在一种相似的不依赖AQP4抗体而导致AQP4缺失的发病机制，尚有待进一步研究。

[1]Nielsen S，Nagelhus EA，Amiry-Moghaddam M，et al. Specialized membrane domains for water transport in glial cells：high-resolution immunogold cytochemistry of aquaporin-4 in rat brain[J]. The Journal of Neuroscience：The Official Journal of the Society for Neuroscience，1997，17：171-180.

[2]Oshio K，Binder DK，Yang B，et al. Expression of aquaporin water channels in mouse spinal cord[J]. Neuroscience，2004，127：685-693.

[3]Vitellaro-Zuccarello L，Mazzetti S，Bosisio P，et al. Distribution of Aquaporin 4 in rodent spinal cord：relationship with astrocyte markers and chondroitin sulfate proteoglycans[J]. Glia，2005，51：148-159.

[4]Puwarawuttipanit W，Bragg AD，Frydenlund DS，et al. Differential effect of alpha-syntrophin knockout on aquaporin-4 and Kir4.1 expression in retinal macroglial cells in mice[J]. Neuroscience，2006，137：165-175.

[5]Wingerchuk DM，Banwell B，Bennett JL，et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders[J]. Neurology，2015，85：177-189.

[6]Misu T，Fujihara K，Kakita A，et al. Loss of aquaporin 4 in lesions of neuromyelitis optica：distinction from multiple sclerosis[J]. Brain：A Journal of Neurology，2007，130：1224-1234.

[7]Roemer SF，Parisi JE，Lennon VA，et al. Pattern-specific loss of aquaporin-4 immunoreactivity distinguishes neuromyelitis optica from multiple sclerosis[J]. Brain：A Journal of Neurology，2007，130：1194-1205.

[8]Hardy TA，Miller DH. Balo’s concentric sclerosis[J]. The Lancet Neurology，2014，13：740-746.

[9]Matsuoka T，Suzuki SO，Iwaki T，et al. Aquaporin-4 astrocytopathy in Balo’s disease[J]. Acta Neuropathologica，2010，120：651-660.

[10]Lennon VA，Wingerchuk DM，Kryzer TJ，et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica：distinction from multiple sclerosis[J]. Lancet，2004，364：2106-2112.

[11]Sinclair C，Kirk J，Herron B，et al. Absence of aquaporin-4 expression in lesions of neuromyelitis optica but increased expression in multiple sclerosis lesions and normal-appearing white matter[J]. Acta Neuropathologica，2007，113：187-194.

[12]Misu T，Fujihara K，Nakamura M，et al. Loss of aquaporin-4 in active perivascular lesions in neuromyelitis optica：a case report[J]. The Tohoku Journal of Experimental Medicine，2006，209：269-275.

[13]Papadopoulos MC，Verkman AS. Aquaporin 4 and neuromyelitis optica[J]. The Lancet Neurology，2012，11：535-544.

[14]Manley GT，Binder DK，Papadopoulos MC，et al. New insights into water transport and edema in the central nervous system from phenotype analysis of aquaporin-4 null mice[J]. Neuroscience，2004，129：983-991.

[15]Manley GT，Fujimura M，Ma T，et al. Aquaporin-4 deletion in mice reduces brain edema after acute water intoxication and ischemic stroke[J]. Nature Medicine，2000，6：159-163.

[16]Bloch O，Manley GT. The role of aquaporin-4 in cerebral water transport and edema[J]. Neurosurgical Focus，2007，22：E3.

[17]Papadopoulos MC，Manley GT，Krishna S，et al. Aquaporin-4 facilitates reabsorption of excess fluid in vasogenic brain edema[J]. FASEB Journal：Official Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology，2004，18：1291-1293.

[18]Masaki K，Suzuki SO，Matsushita T，et al. Extensive loss of connexins in Balo’s disease：evidence for an auto-antibody-independent astrocytopathy via impaired astrocyte-oligodendrocyte/myelin interaction[J]. Acta Neuropathologica，2012，123：887-900.

[19]Kira J. Astrocytopathy in Balo’s disease[J]. Multiple Sclerosis，2011，17：771-779.

[20]Masuda H，Mori M，Katayama K，et al. Anti-aquaporin-4 antibody-seronegative NMO spectrum disorder with Balo’s concentric lesions[J]. Internal Medicine，2013，52：1517-1521.

1003-2754(2017)09-0857-02

R744

2017-05-28；

2017-08-20

(1.吉林大学第一医院神经内科和神经科学中心，吉林 长春 130021；2.吉林大学第二医院 眼科中心眼底病科，吉林 长春 130041)

董 铭，E-mail：neuromdong@163.com；于 彭，E-mail：89522700@qq.com