听觉神经系统中的髓鞘相关病理和可塑性机制研究进展

张玮洵 袁雅生

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科（上海 200031）

国家卫生健康委员会听觉医学重点实验室（上海 200031）

髓鞘是高等脊椎动物中实现快速、精准神经信号传递的重要结构，是形成和维持神经元网络之间快速而协调交流的关键组成部分。髓鞘的动态变化对于神经元系统网络的精确调节异常重要。当髓鞘处于厚度变薄、板层破坏、与轴突分离及髓鞘空泡样改变等病理状态时，神经信号传导速度下降甚至中断，神经信号编码的精准度也会受到很大影响。听觉神经系统需要处理复杂多样的声音信息，这就需要极高的神经信号处理精度[1]。髓鞘对于听觉神经功能的正常运行起到了重要作用，髓鞘的病变会导致听觉功能的异常。本文主要围绕听觉神经系统髓鞘相关的病理及可塑性机制研究进展做一综述。

1 听觉神经系统中的髓鞘

听觉神经系统中的髓鞘主要由不同类型的胶质细胞生成，即外周神经系统（Peripheral Nervous System,PNS）中的施旺细胞和中枢神经系统（Cen‐tral Nervous System,CNS）中的少突胶质细胞[2]。不同胶质细胞生成的髓鞘的蛋白质组成以及髓鞘发育受到的调控机制都不相同。髓鞘厚度、长度以及轴突覆盖模式的动态改变都被认为可以影响远处区域之间的脉冲传导同步性，从而进行听觉神经元网络的微调。听觉神经通路的的髓鞘化增强了听觉神经系统内动作电位的传导，保障了神经元之间快速准确的联系，使得听觉系统能精确的感知包括声音时程、音高、强度在内的复杂的声音信息[3]。髓鞘不仅对于正常的声音传输至关重要，而且还参与更高阶的听觉功能例如声源定位、语言识别等功能中去[4,5]。

2 听觉疾病中的髓鞘相关病理机制

2.1 周围听觉神经系统中的髓鞘相关病理机制

诸多证据表明听觉周围神经系统的髓鞘组织易受到遗传、药物、环境等因素的损害，从而导致听觉功能的改变。动物研究表明，在因缺铁或者高胆红素血症而导致的听力损失中，能观察到耳蜗神经脱髓鞘和相关听觉神经髓鞘异常[6,7]。吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barre Syndrome,GBS）是由施旺细胞损伤引起的周围神经病变，可以观察到一部分GBS患者显示出异常的听觉脑干反应（Auditory Brain‐stem Response,ABR）。其阈值虽然逐渐恢复，但ABR波形显示峰间潜伏期持续增加，提示永久性的髓鞘损伤[8]。Rossi和Tagoe等研究表明，当人体长时间暴露于噪音后，其耳蜗神经相关髓鞘会显示出明显的损伤[9]。Clarisse等研究发现，噪声暴露后小鼠神经胶质细胞髓鞘形成有关的Qki基因失调，从而导致神经胶质细胞功能障碍，引起听觉神经（Acoustic Nerve,AN）退化和听力障碍异常[10]。而在遗传性听神经病患者家族的检测中也同样发现OPA1、MPZ、PMP22等一系列髓鞘形成相关基因的变异[11-13]。药物方面铂基化学治疗剂(包括顺铂和卡铂)可引起周围神经系统髓鞘相关结构的损伤[14]。豚鼠顺铂2mg/kg剂量连续给药后一周后，螺旋神经元周核细胞开始收缩，髓鞘也发生肿胀[15]。而在小鼠和豚鼠的老年化模型中，都可以观察到听觉周围神经系统的髓鞘结构的松动和消散，并最终导致螺旋神经元（Spiral Ganglion Neurons,SGN）丢失。van Ruijven和Cohen等发现老年人周围神经系统中髓鞘相关蛋白——髓鞘碱性蛋白（Myelin Basic Protein,MBP）表达量显著降低以及MBP1耳蜗神经纤维的大量丢失，表明髓鞘变性可能在老年性耳聋模型SGN损失及随后的听力下降的进程中起关键作用[15,16]。不过也有研究表明，100dB SPL宽频带白噪声暴露后可造成小鼠出现暂时性阈移(Tem‐porary Threshold Shift,TTS)，此种噪声暴露下耳蜗听神经髓鞘并未观察到明显的形态学改变[17]。

2.2 中枢听觉神经系统髓鞘相关病理

多发性硬化（Multiple Sclerosis,MS）是一种以髓鞘局部破坏为特征的慢性自身免疫性疾病，其可在听觉相关神经中枢区域发生。以在一项对于MS患者的研究中发现：虽然MS不会导致患者听力阈值长期升高，但一部分患者会表现出听觉信息时间处理的细微缺陷，同时产生ABR I–V峰潜伏期增加，而V峰幅度降低的病理现象，这些都提示了听觉中枢神经回路损伤中的髓鞘相关机制[18,19]。Furst等研究发现MS患者处理双耳声音刺激方面有可能出现缺陷，可能是由于声音定位传导通路髓鞘的损伤导致[20]。

中枢神经系统发育障碍性疾病中常见听觉言语幻觉的病理状态，例如自闭症谱系障碍（Autistic Spectrum Disorder,ASD）的个体对声音和听觉失真的超敏反应[21,22]。而ASD患者常与髓鞘相关基因的表达水平和表观遗传调控的异常有关[23,24]。在对于中枢听觉处理障碍（Auditory Processing Disorder,APD)的患者的研究中发现，与听觉处理相关的多个大脑区域显示出髓鞘异常。在一项对APD儿童进行的弥散张量成像（Diffusion Tensor Imaging,DTI）研究发现，听觉辐射中的平均扩散增加，而这些区域中的髓鞘损失可能会破坏丘脑-皮质沟通[25]。Knöchel等通过对于患有听觉言语幻觉(Auditory Verbal Hallucinations，AVH)的精神分裂症患者的DTI和MRI研究发现，沿听觉纤维束的髓鞘及连接性发生了变化，并显示这些变化与AVH病史的持续时间有相关性[26]。

3 髓鞘可塑性相关机制研究

3.1 听觉活动与听觉神经系统髓鞘可塑性

与神经活动相关的髓鞘可塑性在例如听觉、视觉等不同感觉系统中已有诸多报道。断奶后两周内社交剥夺的小鼠前额叶皮层中可以发现轴突髓鞘下降，并伴有认知和行为缺陷[27]。一项对于先天性感音神经性耳聋（Congenital Sensorineural Hearing Loss,CSNHL）患儿大脑皮质DTI图像的研究表明，CSNHL儿童的声辐射具有更高的轴向弥散值（Axial Diffusivity,AD）和径向弥散值（Radial Diffusivity,RD）[28]。提示轴突成熟异常（例如轴突密度和口径较低）以及异常髓鞘化（例如髓磷脂完整性降低）引起的病变。而在另一项对于成年聋人与正常人的的DTI影像对比研究中也发现了相似的结果[29]。

通过塞入耳塞构造传导性听力（Conduction Hearing Loss,CHL）损失模型，Sinclair等观察到小鼠耳蜗听觉神经纤维（Auditory Nerve Fibers,ANFs）的髓鞘结构减少，而在去除耳塞后1个月有关髓鞘和轴突的相关变化已完全恢复[30]。在老年大鼠模型中，de Villers等发现通过一定的听觉训练可以逆转初级听觉皮层中与年龄相关的部分髓鞘相关基因表达下降[31]。这些证据都表明了适当的听觉活动刺激可以在听觉神经系统髓鞘的维持和可塑性中起到关键作用[32]。

3.2 脑源性神经营养因子BDNF与听觉神经系统髓鞘可塑性

神经营养蛋白脑源性神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor,BDNF）是神经营养蛋白家族的成员，是关键的促髓鞘分子[33]。相关研究发现BDNF KO基因敲除小鼠的海马和皮质中髓鞘关键蛋白MBP的表达显着降低[34]。Jang等对于小鼠听觉脑干Held萼和斜方体内侧核之间髓鞘及突触功能的研究表明，少突胶质细胞通过BDNF影响谷氨酸囊泡易释放池并参与到Held萼末端谷氨酸的释放，从而表明少突胶质细胞在发育中的听觉脑干区域通过BDNF信号传导影响髓鞘及突触传递的可塑性[35]。Waaijer等对于耳聋豚鼠模型进行4周的BDNF治疗后，周围听觉神经系统发生施旺细胞的聚集，且发现了新生髓鞘的迹象[36]。在一项药物诱导的豚鼠耳聋实验中表明，BDNF治疗对于减缓髓鞘退行性变化起到了积极作用。Manohar等则研究证明在严重噪音引起的传入性退化后的中枢耳蜗核中，BDNF对于髓鞘可塑性和稳态起到了重要作用[37]。

3.3 ERK1/2信号通路与听觉神经系统髓鞘可塑性

已经有一系列研究表明，细胞外信号调节激酶1和2（Extracellular Regulated Protein Kinases 1/2,ERK1/2）对于发育过程中的髓鞘形成至关重要。Erk1/2 dKO小鼠表现出明显的髓鞘减少，并伴有髓磷脂基因mRNA和蛋白表达的下降，并持续到成年期[38]。在髓鞘损伤模型中，ERK1/2持续活化的小鼠比对照小鼠更快地开始髓鞘再生，且新生髓鞘厚度要更厚，这些都是再生的积极特征[39]。

Fattah等研究表明通过引起ERK上游通路Ras-MAPK下调，会导致小鼠模型的白质和髓鞘生成减少。对于Ras-MAPK信号通路下调儿童患者，其听力表现较差，且在DTI成像中发现他们具有广泛的白质连通性降低属性[40]。而在成年人中，少突胶质细胞中ERK1/2的持续活化可改善髓鞘再生，而ERK1/2信号同样对于维持髓磷脂至关重要[38,39]。在一项利用他莫昔芬诱导型转基因小鼠模型的研究中，小鼠成熟的少突胶质细胞中活化ERK1/2的水平升高会导致听觉神经系统髓鞘厚度增加，传导速度加快。持续激活ERK1/2也可使先前存在的少突胶质细胞促进髓鞘再生[39]。

3.4 髓鞘相关抑制因子Nogo-A与听觉神经系统髓鞘可塑性

髓鞘来源的抑制因子是中枢神经抑制调控的重要组成部分，髓鞘相关抑制因子Nogo-A蛋白通过与受体NgR结合，诱导生长锥塌陷，同时减少髓鞘节间的数量和长度，抑制髓鞘功能和髓鞘再生[41]。Nogo-A蛋白常见于中枢神经系统髓鞘的最内侧和最外侧的髓鞘膜中，相关研究发现在耳蜗螺旋神经节和神经纤维中含有大量Nogo-A蛋白[42]。Hutchin等发现Nogo-A相关蛋白可与内耳的GJB2基因产物发生相互作用，而GJB2基因突变在隐性遗传性耳聋病因中占很大比例，提示了Nogo-A相关蛋白在听力疾病病理过程中的可能作用[43]。

阻断Nogo-A或其受体可以促进中枢神经系统损伤后的轴突萌发、髓鞘再生以及回路可塑性。研究表明通过沉默小鼠Nogo-A基因、中和小鼠Nogo-A抗体或者拮抗小鼠NgR1受体等抑制Nogo-A信号通路的方法可诱导损伤后的中枢神经系统轴突生长增强，促进髓鞘再生[44]。有研究表明在视觉系统中使用敲除NgR1后，视觉诱发电位（Visual Evoked Potential,VEP）的传导潜伏期恢复能力增强，并且第三脑室神经源性区的少突胶质前体细胞募集增加，表明髓鞘修复增强。Thomas等研究发现与听觉相关的LGI1蛋白能通过充当特定的NgR1配体来介导对于髓鞘相关抑制因子的内源性拮抗，从而诱导髓鞘再生[45]。

4 总结与展望

本文对于听觉神经系统中髓鞘的病理及可塑性机制的研究进展进行了回顾及总结。大量文献表明髓鞘相关病理改变是一系列听觉神经疾病的重要发病机制及治疗靶点。虽然对于听觉神经通路髓鞘的相关研究还处于不成熟的阶段，理论体系还不够系统，但近些年来学术界对于髓鞘病理及可塑性机制研究的关注却越来越高，在听觉活动输入、脑源性神经营养因子BDNF、ERK1/2信号通路、髓鞘相关抑制因子Nogo-A等不同方向进行了相关探索。然而我们同时也意识到这部分研究仍然存在一系列疑问：听觉神经通路脱髓鞘的具体发生机制是什么？脱髓鞘机制对于高级声音信号编码有怎样的影响？通过对于改变髓鞘是否能对于听力水平损失产生恢复？对于这些问题的深入探索，有助于我们了解听觉神经疾病的具体机制以及解决听觉障碍治疗中的相关难点。