偏头痛与心脏右向左分流关系的临床研究进展

李 蒙综述， 何 秋审校

偏头痛与心脏右向左分流关系的临床研究进展

李 蒙1，2综述， 何 秋1审校

偏头痛(migraine)是一种常见的慢性神经血管性疾病，与脑卒中、情感障碍等多种疾病相关。近年发现偏头痛患者中心脏右向左分流(right-to-left shunts，RLS)的检出率显著高于正常人群，特别是在先兆性偏头痛患者中。这两种疾病之间可能存在相关性，但它们的因果关系和发病机制还不完全清楚。一些学者通过设计实验提出了一些假说，并发现封堵RLS能显著缓解偏头痛发作甚至可以治愈，然而两项大型RCT试验结果却不理想。本文就偏头痛与心脏RLS的流行病学研究、相关假说机制及卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)封堵术干预研究方面做一综述。

1 偏头痛

偏头痛是一组反复发作头痛的疾患，可伴有畏光、畏声、恶心及呕吐。2008～2009年中国18～65岁人群流行病学数据，偏头痛的年患病率为9.3%，男性为5.9%，女性为12.8%，40～49岁患病率最高，且常有遗传背景[1]。许多研究仅依照ICHD-3 1.1和ICHD-3 1.2标准，严格诊断为无先兆偏头痛(migraine without aura，MOA)和先兆偏头痛(migraine with aura，MA)，如果依照ICHD-3 1.6将可能偏头痛(probable migraine)诊断包括在内，结果可能更多。然而偏头痛发病机制依然不明，它可能由多因素引起，例如：体力劳动或Valsalva动作就被认为是最有可能的病因之一[2]。正因如此，偏头痛的许多药物治疗均为对症治疗，但也不是对所有患者都有效。随着超声学和流行病统计学的研究进展，RLS可能就是引起偏头痛发作的危险因素之一。

1.1 偏头痛发病机制 目前多认为[1，3]，偏头痛是有多个易感基因之间、易感基因与环境因素之间相互作用，而导致中枢神经系统兴奋/抑制平衡失调，三叉神经血管通路被反复激活并进而敏化，从而导致头痛发作及其他伴随症状。大脑受有害刺激引起的起源于枕叶的神经电活动抑制带，以2-5mm/min的速度向邻近皮质扩展，并出现扩展性血流量减少。这种现象叫皮质扩散抑制(Cortical Spreading Depression，CSD)。它很可能是偏头痛先兆的发病机制，并能激活三叉神经伤害性感受，继而触发头痛。

2 右向左分流(right-to-left shunts，RLS)

RLS主要分为心内分流与心外分流两种，约95%的RLS为心内分流，表现形式为卵圆孔未闭，由于多数PFO分流量较小，临床无特征性表现，故一直以来未引起临床上足够的重视[4]。其余为心外分流，机制可能为肺动静脉瘘(pulmonary arteriovenous malformation，PAVM)。

卵圆孔(foramen ovale)是连接左右心房的通道，正常存在于胎儿发育阶段。当胎儿出生，肺循环形成，左房压力逐渐超过右房，功能性的关闭卵圆孔。但在20%～25%的普通人群中，卵圆孔不能完全闭合，遗留了一个使血液右向左分流的潜在通道。它或持续性开放，亦或在心脏右房压力增加时开放。常常在体力活动中偏头痛发作的患者更易检出存在大分流量的PFO，可能因为体力活动可以增加分流量[2]。PFO可通过经胸壁心脏超声(TTE)、经食管心脏超声(TEE)及对比增强脑血管超声(cTCD)探测，TEE被认为是检查PFO的金标准。近年来发现，PFO是隐源性脑梗死，不明原因晕厥以及偏头痛的潜在病因[5]。

3 偏头痛与RLS关系

3.1 偏头痛患者中RLS的流行病学发现 1998年Del Sette等[6]，第一次发表该方面研究，利用对比增强脑血管超声(cTCD)评估发现，先兆偏头痛组RLS阳性率为41%，正常对照组为16%，存在明显的统计学差异(P﹤0.05)。接下来，这个结果不断被其他研究所证实[7]。一篇系统评价中，认为偏头痛与PFO显著相关[8]。

后续研究显示，先兆偏头痛组RSL发生率与无先兆偏头痛组、正常对照组均存在显著的差异(P=0.002，P=0.01)，而无先兆的偏头痛与对照组未发现显著差异[7]。最近一篇包含12项研究的系统评价显示，在先兆偏头痛患者中存在RLS的比例是46.3%～88.0%，无先兆偏头痛是16.2%～34.9%，普通人群是27.3%[8]。在我国开展的一项cTCD检测研究同样显示，先兆偏头痛组RLS发生率为66.1%，大分流量占37.3%；无先兆偏头痛组，RLS发生率为36.1%，大分流量率为18.4%；健康组，RLS发生率为28.0%，其中5%为大分流量。同时先兆偏头痛组中右向左大分流率也显著高于无先兆偏头痛组(P﹤0.05)和健康组(P﹤0.05)[9]。这些结果显示RLS与MA的相关性可能远远大于与MOA的。

3.2 右向左分流导致偏头痛的可能机制 PFO与偏头痛的发病机制依然还是推测。因右向左分流通道存在，当肺动脉高压或严重右心功能不全时，超声心动图上可见右向左分流。在心房压力正常的情况下，患者做Valsalva动作或运动时也可探测到右向左分流。正常情况下，静脉血进入肺循环，血液中许多物质被过滤或代谢，心脏右向左分流可使微血栓及血管活性物质直接进入动脉循环，作用于脑血管系统、三叉神经系统或激活血小板等引起偏头痛。具体有以下几种学说。

3.2.1 反常栓塞学说 Zeller等表示[10]，偏头痛患者体内血小板活化程度会升高，加之静脉血流速度较慢，血小板更易在静脉中聚集形成微栓子。这些微栓子通过右向左分流，避开肺循环的过滤，从而直接进入动脉血中，引起大脑短暂性缺血或造成微梗死，从而导致偏头痛。Nozari等的老鼠模型中[11]，微栓子在不引起大脑梗死的情况下可以引起 CSD，从而诱发偏头痛发作。虽然CSD如何被启动仍不清楚，但反常栓塞更多发生的部位是在后循环，在视觉先兆期该部位也常出现低灌注现象，这可能会是诱发CSD的一种条件。

在Dinia等的老鼠模型中[12]，发现微空气栓子可能也是CSD的诱发因素，这种相似的现象或许可以解释气体栓子引起低灌注现象，从而诱发患者MA发作。在一些先兆性偏头痛伴大量RLS的患者中，气体微栓子通过RLS进入动脉血，脑电图监测发现大脑生物电活动紊乱[13]。这个发现或许可以说明先兆性偏头痛患者的大脑对短暂性亚临床低氧缺血有一个更敏感的反应。多项实验证明了，先兆性偏头痛可导致患者中枢神经系统出现低灌注现象，甚至增加了后循环隐匿性脑损伤及梗死的风险[14]。

此外，RLS可引起不同程度的低氧血症或低血氧饱和度，这可能直接导致CSD的发生，同时它还可以增加血液中纤维蛋白酶原激物抑制物，从而抑制纤维蛋白溶解反应，来增加矛盾微栓子栓塞发生的可能性[15]。Rigatelli等研究表明[16]，在偏头痛伴RLS的患者中，下腔静脉瓣系统异常可以增加矛盾栓塞的几率。

3.2.2 静脉因子学说 Wilmshurst等的研究发现[17]，在正常条件下，某些可能引起偏头痛发作的神经体液因子(如5-羟色胺、降钙素相关基因肽及内皮素等)经过肺循环时被单胺氧化酶等物质“灭活”或过滤，不能或极少量进入动脉血。但是由于右向左分流的存在，这些神经体液因子在动脉血中的含量明显增加。这不但可以间接作用于颅内，外动脉，引起颅内血管收缩舒张功能障碍，诱发偏头痛发作，而且还可以直接引起偏头痛发作。而且慢性RLS的存在还可以造成偏头痛被触发的阈值降低，更易发生偏头痛。

3.2.3 遗传学说 一项调查研究显示，通过分析一些大分流量PFO与MA共存的患者，发现PFO分流与MA之间是非因果关系[18]。当家族中有一人共患两病，第一级存在大分流量PFO的亲属有70%的可能发生MA，这说明这两种病共存状态是一种显性遗传。我们就可以认为遗传性的心内膜功能不全可能会同时导致PFO和偏头痛的同时发生，它们之间可能存在这共同的遗传底物。这些底物可能是5-羟色胺系统相关基因，神经肽相关基因，或者血管因子相关基因等[19]。

3.2.4 其他可能机制 最新报道表明，右向左分流与脑血流自动调节受损存在着一定的关系，这可能是引起偏头痛的一种机制[20]。Yankovsky等[21]发现，心房间压力不平衡导致心房分泌心房钠尿肽增多，引起偏头痛发作。当RLS存在时会导致心房内压力失衡，更易发生偏头痛。

4 偏头痛合并心内RLS的治疗

RLS与偏头痛在许多试验中都反映出存在一定的相关性，虽然发病机制不完全清楚，但许多学者依据上述可能的机制，尝试对这样的患者进行PFO封堵术及抗血小板聚集的治疗疗效观察。2000年第一次有关研究发现，闭合心脏RLS，可以防止压减病或卒中复发，并且显著降低了偏头痛患者的发作频率[22]。一篇纳入了大量有关研究的系统评价报道，偏头痛伴PFO患者封堵术后，46%(95%CI25%～67%)的患者偏头痛症状完全缓解，而83%(95%CI78%～88%)症状显著缓解[23]。但这些实验大多是回顾性的，没有一个是随机对照实验；因此必须考虑“安慰剂效应”的可能性。并且术后都服用抗血小板聚集药物6 m，该药也是可以减少偏头痛发作的频率的。

为了克服这些限制，一些前瞻性、多中心、随机双盲对照实验被设计并执行。MIST (Migraine Intervention with STARflex Technology trial)是第一个这样的研究，采用了严格的纳入和排除条件于2006年执行[24]。147例患者随机分为PFO封堵术组和假手术组，术后均服用阿司匹林与氯吡格雷双抗血小板聚集3 m，终止偏头痛的发作为终点分析。封堵术组仅有3例(5%)症状完全缓解，假手术组也仅为3例(4%)完全缓解，两组无显著差异(P=0.51)。但封堵术组42%的患者症状得到缓解(头痛天数减少一半)，假手术组23%的患者缓解，两组存在明显差异(P=0.038)。应该指出的是MIST实验中残留分流率是比较高的，这可能对结果产生负面影响。

2016年第二类似研究PRIMA实验在欧洲发表[25]，将对预防性用药无反应的先兆偏头痛伴PFO的患者随机分为PFO封堵术组和药物治疗组。除封堵术组手术外，两组同时给予乙酰水杨酸6 m和氯吡格雷3 m，在随机分组后9～12 m记录每个月偏头痛的天数，然后与分组前3 m的基线相比。结果与药物治疗组相比，PFO封堵术组不能终止先兆性偏头痛发作，亦不能显著减少1 m内偏头痛发作天数。

国外的其他几个RCT实验，如MISTⅡ和ESCAPE实验等，由于资金原因被迫停止，目前北美前瞻性随机对照研究(PREMIUM)还在进行[4]。随着国内对偏头痛与RLS的认识，一些PFO封堵术疗效观察性的报道也逐渐增多，大多数发现封堵术后偏头痛能显著缓解[26，27]。朱锦浩等报道[27]，32例偏头痛伴PFO患者行封堵术治疗，随访发现头痛发作频率、头痛程度及头痛对生活质量的影响(HIT-6)均有显著改善。

5 总 结

目前研究显示，偏头痛患者，特别是MA患者，具有更高的PFO发病率，而MOA似乎与PFO的发病率增加不相关。偏头痛与RLS之间的机制仍为假说，因此两病之间是否存在因果关系或合并关系依然不清楚。而偏头痛不伴RLS的患者占绝大部分，但根据上述假说猜测可能是由于这些血管活性物质或微血栓超过了肺的滤过能力，或脑部对这一分子等特别敏感，更或是这些因素促使了左心的血小板激活使这些分子释放增多也可以不通过肺滤过引起偏头痛。但这些假说也存在局限性，它无法解释PFO的大小随着年龄增长而增加，但偏头痛发作却而下降；栓塞事件不可预测，但偏头痛常为单侧周期性发作；男女PFO患病率相似，但女性偏头痛发病率是男性两倍等。

国内外一些小型非对照实验显示PFO封堵后偏头痛的发病频率显著降低甚至缓解，但两个多中心双盲RCT实验否定了这一结论。考虑到PFO封堵的机制存在争议，疗效不确定及手术的危险性[28]，因此PFO封堵术在治疗偏头痛的临床实践中还不能认为是合理和可接受的方法。在我们考虑改变对上述结论的看法之前，显然还需要对偏头痛伴RLS进行更多的研究。

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1003-2754(2017)09-0859-03

R747.2

2017-05-10；

2017-08-22

(1.辽宁省人民医院神经内科，辽宁 沈阳 110016；2.大连医科大学研究生院，辽宁 大连 116044)

何 秋，E-mail：qiuhe6392@sina.com