髓鞘探针在脱髓鞘疾病的应用进展

李国栋，翁娜，李祥林，刘岩，王旭*

作者单位：1.滨州医学院附属医院核医学科，滨州 256600；2.滨州医学院医学影像学院，烟台 264100

在中枢神经系统（central nervous system, CNS）中，脱髓鞘疾病是以脑和脊髓内髓鞘破坏、炎性细胞浸润为主要特征的一类自身免疫性疾病[1]。临床上常见的CNS脱髓鞘疾病主要包括多发性硬化症（multiple sclerosis, MS），急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis, ADEM），视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）等[2]。全球MS患病率为（5～300）/10万人，可导致身体残疾、认知障碍和生活质量下降[3-4]。我国每年MS患病率是0.235/10 万人，其中成人为0.288/10 万人，近年来发病率呈逐年升高趋势[5]。ADEM 是一种儿童罕见疾病，发病年龄在3～7岁之间，发病率为（0.2～0.4）/10万人，病程长、易复发，使患者和家属背负巨大生活负担[6]。NMOSD为高复发、高致残性疾病，总体预后较差，全球患病率约为（1～5）/10万人[7]，在我国NMOSD的年均发病率为0.278/10万人[8]。目前，脱髓鞘疾病的发病机制尚且不明[9]，但髓鞘破坏及再生与脱髓鞘疾病严重程度和治疗有效性密切相关[10-11]。此外，我们也缺乏直接检测髓鞘完整性的成像方法，直接影响了临床上髓鞘修复疗法的评估[12]。因此，迫切需要可靠的非侵入性影像学方法定量检测体内髓鞘含量，以确定髓鞘丢失和再生情况，从而为临床研究脱髓鞘疾病提供影像学理论依据和为评估新兴药物提供可靠保证[13]。

近年来随着成像技术的更新迭代，以髓鞘为靶点用于不同模态显像的分子探针研究呈几何量级增长，此类探针对反映髓鞘变化具有较高的特异性，对指导脱髓鞘疾病的早期诊断、治疗及预后具有重大临床价值。笔者对应用于脱髓鞘疾病的不同成像方式中髓鞘探针研究进展进行综述。

1 光学成像

光学成像模式，如近红外荧光成像是临床前髓鞘成像的主要方法，是以非入侵的方式评估临床前药物筛选和开发的有力工具。此部分介绍的是3,3'-二乙基硫代三碳菁碘化物（3,3'-diethylthiatricarbocyanine iodide, DBT）和高性能髓鞘成像（high-performance myelin imaging, PM-ML）荧光探针（图1）。

图1 荧光髓鞘探针结构式示意图。1A：3,3'-二乙基硫代三碳菁碘化物（DBT）探针；1B：高性能髓鞘成像（PM-ML）探针。

1.1 DBT探针

DBT是一种近红外荧光髓鞘探针，首次验证了近红外荧光成像可以作为一种新型髓鞘成像工具。双环己酮草酰二腙（cuprizone, CPZ）模型诱导脱髓鞘/髓鞘再生纵向研究显示DBT直接定量体内髓鞘含量，是一种高敏感性和高特异性的髓鞘标记物[14]。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE）模型中，DBT 信号增加的程度能够反映髓鞘纤维的炎症水平[15]。此后，研究人员进行光学成像系统的三维成像研究，发现DBT 血脑屏障的穿透性较差，髓鞘区域的邻近组织也出现较高聚集[16]。受限于此，针对DBT探针尚无更多研究。

1.2 PM-ML探针

近红外聚集诱导发射活性探针PM-ML 是以质膜为靶点用于三维髓鞘荧光成像的探针，具有高信号背景比、良好的光稳定性和深穿透度[17]，特异性标记坐骨神经和小鼠脑组织的有髓纤维，验证了PM-ML 探针在动物模型的实际应用[18]。PM-ML探针可视化脑部深层组织将会极大促进脱髓鞘疾病的病理学机制研究。

此类探针存在自淬灭现象，也无法直接用于临床患者，但有望为其他髓鞘靶向探针合成奠定结构基础。此前，二苯乙烯衍生物，如N-甲基-4,4'-二氨基二苯乙烯（N-methyl-4,4'-diaminostilbene, MeDAS）或DAS。由于它们具有荧光结构特性，放射性标记后（如：11C-MeDAS、18F-TAFDAS、18F-PENDAS、Gd-DODAS 等二苯乙烯衍生物）成功用于其他髓鞘显像研究[19]（图2、图3）。

图2 核医学髓鞘示踪剂结构式示意图。2A：11C-MeDAS（11C 标记N-甲基-4,4′-二氨基二苯乙烯）探针；2B：18F-TAFDAS探针（二苯乙烯衍生物）；2C：123/125I-21探针（香豆素衍生物）；2D：11C-PIB（11C-匹兹堡复合物B）；2E：18F-PENDAS 探 针（二苯乙烯衍生 物）；2F：123/125I-1,2,4-PODP-DM探针（香豆素衍生物）。

图3 磁共振髓鞘对比剂结构式示意图。3A：髓鞘特异性对比剂（MIC）探针；3B：基于钆剂的二苯乙烯衍生物（Gd-DODAS）探针。

2 核医学成像

核医学成像是目前最成熟的一种神经系统疾病分子成像的影像学手段，可实时地监测髓鞘变化以及微观结构损伤。近年来，硫磺素衍生物，如11C-匹兹堡复合物B（11C-PIB）、18F-AV45（18F-florbetapir，商品名Amyvid）、18F-FBB（18F-florbetaben，商品名NeuraCeq）、18F-FMM（18F-flutemetamol，商品名Vizamyl）等[20]和香豆素衍生物，如123/125I衍生物等展现出巨大的应用潜力。这些髓鞘示踪剂可能会成为日后临床脱髓鞘疾病诊断与治疗的有效手段（图2、图4）。

图4 PET/MRI 多模态成像18F-Florbetapir（商品名Amyvid）探针结构式示意图。

2.1 11C-MeDAS

二苯乙烯类衍生物具有相对较高的髓鞘结合力，11C 标记的此类示踪剂中最有前途的是11C-MeDAS[21]。在EAE 大鼠模型中对脊髓的脱髓鞘和再髓鞘形成过程发现髓鞘含量呈现先降低再增加的趋势，反映了11C-MeDAS 标记的动态髓鞘再生变化[22]。2021 年在正电子发射断层显像（positron emission computed tomography,PET）上11C-MeDAS首次用于临床，该研究纳入了11 例MS 患者和6 例健康对照者，分析测量髓鞘密度以及鉴定最佳量化方法，结果显示11C-MeDAS PET 成像可区分灰质和白质的髓鞘密度和2T3K 模型（一种药代动力学模型）可能是定量的优选方式，表明11C-MeDAS 可能是用于髓鞘再生疗效评价的潜在生物标志物[23]。上述研究更加证实11C-MeDAS是具有广阔的临床应用前景的PET示踪剂。

2.2 11C-PIB

11C-PIB属于淀粉样蛋白标记物，最初应用于研究阿尔茨海默病[24]。2011年11C-PIB对动物模型和MS患者进行髓鞘成像[20]。11C-PIB成为首次用于人脑髓鞘成像和髓鞘脱失的示踪剂。对比分析18F-florbetaben,18F-florbetapir,18F-flutemetamol,11C-PIB与11C-MeDAS 这5 种示踪剂定量评估4 只狒狒PET 成像，发现18F-florbetapir 和18F-florbetaben 具有更高的髓鞘摄取量[25]。11C-PIB短半衰期和需要短距离生产场地的局限性限制了其临床应用。而氟化示踪剂因半衰期长和结合潜力高，可能取代11C-PIB成为临床有力的工具。

2.3 18F-TAFDAS和18F-PENDAS

18F-TAFDAS 是一种双模态髓鞘探针，该化合物易进入大脑和脊髓并选择性结合髓鞘，首次证明PET 和三维冷冻成像的结合是一种高敏感性和高空间分辨率的新型成像工具[26]。随即该团队设计了18F-PENDAS，在动物模型脊髓白质证实了与18F-TAFDAS 和11C-MeDAS 相 比，18F-PENDAS 在 脊 髓 中 摄 取 量最高，药代动力学结果更好[27]。由此可知18F-PENDAS 用于诊断髓鞘相关疾病的成像标记物的合理性，但缺乏临床安全性和药毒性验证。

2.4 123/125I衍生物

众所周知单光子发射断层显像（single-photon emission computed tomography,SPECT）比PET更常用，而SPECT髓鞘探针很少被报道。有团队首次合成香豆素衍生物123/125I-21，在EAE小鼠模型脊髓检测到脱髓鞘，表明了该SPECT探针选择性结合髓鞘[28]。随后，该团队合成123/125I-1,2,4-PODP-DM{5-[5-(4-123/125I-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-N,N-dimethylpyridin-2-amine,123/125I-1,2,4-PODP-DM}探针，放射自显影术发现脱髓鞘动物模型白质的示踪剂积聚较少，意味着此探针有潜力成为MS 的SPECT 探针[29]。该SPECT髓鞘探针的有效性仍需要活体动物实验和组织病理学进行交叉验证。

PET 优势在于显示髓鞘修复与轴突损伤病变，但价格昂贵[30]。虽然SPECT经济实惠，但合成有效探针的报道极少，目前尚需针对SPECT研发更多的髓鞘示踪剂。

3 MRI成像

MRI是临床诊断MS主要影像工具[30]，虽然对检测疾病有效，但常规和先进的定量MRI技术均不具备直接监测髓鞘所需的准确性[31-32]。所以需要开发有效结合髓鞘的MRI探针，如髓鞘特异性对比剂（myelin-specific contrast agent, MIC）[29,33]（图3）。

3.1 MIC

MIC 为基于钆剂的首个髓鞘MRI 探针，大鼠侧脑室注射MIC后发现该对比剂优先定位于富含髓鞘的白质区域，对比商用的对比剂MIC 有较高的弛豫率和结合髓鞘的能力[34]。MIC将会极大改善观察脱髓鞘疾病神经变性和炎症微观结构的能力，难点在于MIC分子量过大，无法穿过完整的血脑屏障。

3.2 Gd-DODAS探针

这是第一个基于二苯乙烯结构的MRI 髓鞘靶对比向剂，通过体内MRI 和体外染色交叉验证Gd-DODAS 探针标记脑白质髓鞘纤维，结果成功检测到体内髓鞘变化[35]。目前这类靶向MRI 对比剂跨越完整的血脑屏障仍然是一种挑战，但MS 等神经退行性疾病活动期血脑屏障会短暂开放，基于此原因，髓鞘MRI 探针将是一种非常有前途的神经系统疾病成像工具。

髓鞘靶向MRI 探针以其高空间分辨率，能对退行性病变活动进行更为准确细致的研究。目前仅限于动物模型研究，尚无直接应用到脱髓鞘疾病患者的报道以及对比研究，开发更多的髓鞘对比剂是未来髓鞘定量评估的重要方向。

4 PET/MRI多模态成像

PET/MRI 融合成像能获得更可靠的示踪剂摄取的半定量分析[36]。上海交通大学医学院附属瑞金医院首次提出采用18F-Florbetapir 一体化双模态PET/MRI 定量分析了1 例59 岁ADEM 患者脱髓鞘和髓鞘再生情况，选取FLAIR 为高信号的白质病变，勾画出受损白质区域，发现18F-Florbetapir 摄取量低于正常丘脑白质[37]。最近，该医院纳入23 名MS 患者和9 名健康者进行了髓鞘损失和恢复的纵向研究，发现18F-Florbetapir 在受损白质区域摄取量降低，并且发现与患者扩展残疾状态量表变化密切相关[38]。这标志着18F-Florbetapir 利用PET 分子成像和高分辨率MRI 的优势相结合有效地描绘了髓鞘状态和神经恢复，揭示了MS 背后的病理生理学机制。

PET/MRI作为目前最先进的影像学技术，与其他成像手段相比，它的敏感性高、准确性好，具有早期发现、早期诊断的价值，实现了MRI系统的解剖结构与PET系统的髓鞘示踪剂功能代谢显像的实时融合。现存的问题是软硬件和算法技术相对不成熟，髓鞘示踪剂在PET/MRI的安全性也有待进一步研究。

5 总结与展望

荧光髓鞘探针易制备且可用性强、提供了髓鞘结合的构效关系，有益于其他成像探针的研究，但缺乏深层组织穿透性限制了其应用。核医学髓鞘示踪剂是目前种类最多、敏感性高、技术成熟且已应用于临床的髓鞘探针，不足之处在于分辨率较低且缺乏解剖学信息、需要MRI的有力支持。MRI髓鞘对比剂凭借高软组织分辨率和多参数、多功能成像性能，可用于脱髓鞘疾病微观病变和疾病早期诊断和治疗，但是研发难度较大和技术要求较高，应用到临床的价值尚未实现。这些新型分子探针可以穿过血脑屏障，具有高特异性、高敏感性，不同的成像模式也可以用于对相同疾病靶向病灶的活体研究，将有助于探讨脱髓鞘疾病的髓鞘可塑性、轴突变性与神经功能障碍的关系[39-40]。脱髓鞘疾病生理学机制复杂，此类探针受限于针对髓鞘单一靶点，可能无法准确揭示炎症、神经元损伤等病理机制过程[41]。目前PET 缺乏某些细胞家族的髓鞘示踪剂，未来开发出髓鞘前体少突胶质细胞示踪剂，有望实现在疾病早期研究髓鞘修复的疗法[31]。随着PET/MRI 影像设备的使用及快速发展[42]，对该疾病的研究已成为体内成像领域的下一个前沿[13]。多模态髓鞘特异性成像探针的开发将为临床髓鞘相关疾病的检测和治疗提供更多的选择手段，不同但互补的成像模式的可用性也为医生和研究人员提供了一个具有高度灵活性的工具箱。

作者利益冲突声明：全部作者均声明无利益冲突。