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细胞信号通路对少突胶质前体细胞及髓鞘再生的影响

2018-02-18马广斌李超李鹏刘涛谭磊于龙潭

健康大视野 2018年22期
关键词:髓鞘体细胞激酶

马广斌 李超 李鹏 刘涛 谭磊 于龙潭

【中图分类号】R329 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0019(2018)22--01

少突胶质前体细胞(oligodendrocyte precursor cells,OPCs)是存在于中枢神经系统中的一类大胶质细胞,其表达NG2硫酸软骨素多聚糖蛋白,因此又称为NG2细胞。在成人的神经系统中,仍存在约占中枢神经细胞2-9%的未分化OPCs,在髓鞘的修复发挥作用。OPCs在多种因素(包括营养因子、生长因子、微环境中的抑制因子等)的影响下,分化为成髓鞘的OL,在此基础上OL相互交联包绕形成了中枢神经系统轴突外的髓鞘,这一过程称为髓鞘再生(Remyelination)[1]。以下阐述四条信号通路(Notch、ERK/MAPK、PI3K/AKT/mTOR、Wnt/β-catenin)对OPCs向成髓鞘OL分化及髓鞘再生的影响。

1 Notch信号通路

Notch信号通路在神经系统生长及发育中起到了重要作用,经过受体配体间的彼此相互作用影响相邻细胞,借以维持神经干细胞及前体细胞的细胞学特性,调节神经元与神经胶质细胞间的比例适宜,并调控少突胶质前体细胞的分裂分化,进而对损伤后髓鞘再生的进程进行调控。

现有研究表明,在中枢神经系统中Notch信号通路的激活可特异性促进神经干细胞向OPC分化,并维持其前体的特性,有利于OPC募集。但Notch通路的激活并不利于髓鞘的再生,Notch信号通路可促进星形胶质细胞增殖分化,但是对于少突胶质前体细胞作用则截然相反。激活的Notch信号通路可抑制少突胶质前体向成髓鞘的少突胶质细胞的终末分化。

2 ERK/MAPK信号通路

细胞外调节蛋白激酶(ERK)包括ERK1和ERK2,生长因子如PDGF,FGF-2和神经营养因子NGF和BDNF,NT3,通过与细胞表面酪氨酸激酶受体结合激活ERK信号,将信号传导至细胞核。研究发现发现白细胞介素17A(IL-17A)可特异性激活ERK/MAPK信号通路,增强ERK1/ 2活性与OPC分化能力[2]。Jenna认为相对于体外细胞培养,体内可替代途径激活,并能补偿ERK1/ 2在OPC分化过程中的功能[3]。

持续性激活ERK1/2,会导致髓鞘相关蛋白(髓鞘碱性蛋白(MBP)、髓鞘相关醣蛋白(MAG))的表达增加,髓鞘形成的速度加快,相同时间内髓鞘在厚度上明显的增加。Ishii提出髓鞘调节因子(Myrf)的表达增加起到一定的作用[4]。 临床应用的咪康唑可显著激活Erk1/2,增加在MAPK通路中相关蛋白的表达,促进髓鞘的再生[5]。

3 PI3 K/AKT/mTOR信号通路

细胞内存在含有PH结构域的信号蛋白AKT/PDK1, PIP3与其结合, 促使PDK1磷酸化AKT蛋白的Ser308使AKT活化。AKT磷酸化TSC1/2,进而使得Rheb富集以及对纳巴霉素敏感的mTOR复合体的活化。AKT是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,也称为蛋白激酶B,选择性去除Akt上游抑制因子(PTEN),增加PIP3水平和Akt磷酸化,增加了mTOR的活性,髓鞘蛋白的表达,增强髓鞘化。

研究表明条件性mTOR基因敲除的小鼠,成熟OL细胞减少,证明mTOR与少突胶质前体细胞分化密切相关[6]。过度激活的mTORC1会对PI3K/AKT信号通路产生负反馈作用,抑制髓鞘化;并且在可能在一定程度上影响mTORC2的激活,使低髓鞘化。对于髓鞘再生mTOR的精确调控是必不可少的。

4 Wnt/β-catenin信号通路

WNt信号通路在动物发育、生长、代谢的重要作用,并在一定程度上维持干细胞生物特性。在成髓鞘的过程中,广为接受的理念是WNT信号通路的激活对于成髓鞘起到抑制作用,WNT信号通路激活,β-连环蛋白表达增加,通过招募TCF7L2形成β-catenin/TCF7L2复合物、Wnt信号通路的靶基因的转录,来抑制OPC的分化。有许多关于TCF7L2/β-catenin的调节因子被确定。细胞内存在β-catenin灭活复合物,由APC、Axin、糖原合成酶激酶3β(Gsk3β)和酪蛋白激酶1(CK1)组成,引起β-连环蛋白降解,负向调节WNT通路[7]。总之,脱髓鞘的情况下,wnt信号通路的激活、β-catenin胞内聚集不利于少突胶质细胞的分化及随后的成髓鞘。在严格的调控下,维持β-catenin在适宜的表达水平,Tcf7l2可发挥促进细胞分化和成髓鞘的正向作用,促进髓鞘再生和神经修复。

脱髓鞘病变严重影响神经信号有效传导,造成患者明显的临床残疾,影响正常生活。OPC胞膜表达多种受体并具有增殖和分化潜能,OPC细胞移植治疗已引起广泛的关注,并在动物模型实验中取得显著的治疗效果。但是髓鞘再生仍存在许多未知的影响因素,由于各种信号分子、细胞与细胞之间的联系构成了一个复杂的调节路径,关于影响移植细胞的存活、OPC向成髓鞘OL分化及形成正確的髓鞘表型仍存在许多未被阐明的机制,对OPC信号通路的进一步研究将为脱髓鞘疾病的治疗提供新的靶点。

参考文献

Sun,J.,et al.,Remyelination: A Potential Therapeutic Strategy for Alzheimer's Disease? J Alzheimers Dis,2017.

Rodgers,J.M.,et al.,IL-17A activates ERK1/2 and enhances differentiation of oligodendrocyte progenitor cells. Glia,2015. 63(5): p. 768-79.

Gaesser,J.M. and S.L. Fyffe-Maricich,Intracellular signaling pathway regulation of myelination and remyelination in the CNS. Exp Neurol,2016. 283(Pt B): p. 501-11.

Ishii,A.,et al.,Role of ERK1/2 MAPK signaling in the maintenance of myelin and axonal integrity in the adult CNS. J Neurosci,2014. 34(48): p. 16031-45.

Najm,F.J.,et al.,Drug-based modulation of endogenous stem cells promotes functional remyelinationin vivo. Nature,2015. 522(7555): p. 216-20.

Lebrun-Julien,F.,et al.,Balanced mTORC1 activity in oligodendrocytes is required for accurate CNS myelination. J Neurosci,2014. 34(25): p. 8432-48.

Clevers,H. and R. Nusse,Wnt/beta-catenin signaling and disease. Cell,2012. 149(6): p. 1192-205.

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