细胞信号通路对少突胶质前体细胞及髓鞘再生的影响

马广斌　李超　李鹏　刘涛　谭磊　于龙潭

【中图分类号】R329 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0019（2018）22--01

少突胶质前体细胞（oligodendrocyte precursor cells，OPCs）是存在于中枢神经系统中的一类大胶质细胞，其表达NG2硫酸软骨素多聚糖蛋白，因此又称为NG2细胞。在成人的神经系统中，仍存在约占中枢神经细胞2-9%的未分化OPCs，在髓鞘的修复发挥作用。OPCs在多种因素（包括营养因子、生长因子、微环境中的抑制因子等）的影响下，分化为成髓鞘的OL，在此基础上OL相互交联包绕形成了中枢神经系统轴突外的髓鞘，这一过程称为髓鞘再生（Remyelination）[1]。以下阐述四条信号通路（Notch、ERK/MAPK、PI3K/AKT/mTOR、Wnt/β-catenin）对OPCs向成髓鞘OL分化及髓鞘再生的影响。

1 Notch信号通路

Notch信号通路在神经系统生长及发育中起到了重要作用，经过受体配体间的彼此相互作用影响相邻细胞，借以维持神经干细胞及前体细胞的细胞学特性，调节神经元与神经胶质细胞间的比例适宜，并调控少突胶质前体细胞的分裂分化，进而对损伤后髓鞘再生的进程进行调控。

现有研究表明，在中枢神经系统中Notch信号通路的激活可特异性促进神经干细胞向OPC分化，并维持其前体的特性，有利于OPC募集。但Notch通路的激活并不利于髓鞘的再生，Notch信号通路可促进星形胶质细胞增殖分化，但是对于少突胶质前体细胞作用则截然相反。激活的Notch信号通路可抑制少突胶质前体向成髓鞘的少突胶质细胞的终末分化。

2 ERK/MAPK信号通路

细胞外调节蛋白激酶（ERK）包括ERK1和ERK2，生长因子如PDGF，FGF-2和神经营养因子NGF和BDNF，NT3，通过与细胞表面酪氨酸激酶受体结合激活ERK信号，将信号传导至细胞核。研究发现发现白细胞介素17A（IL-17A）可特异性激活ERK/MAPK信号通路，增强ERK1/ 2活性与OPC分化能力[2]。Jenna认为相对于体外细胞培养，体内可替代途径激活，并能补偿ERK1/ 2在OPC分化过程中的功能[3]。

持续性激活ERK1/2，会导致髓鞘相关蛋白（髓鞘碱性蛋白（MBP）、髓鞘相关醣蛋白（MAG））的表达增加，髓鞘形成的速度加快，相同时间内髓鞘在厚度上明显的增加。Ishii提出髓鞘调节因子（Myrf）的表达增加起到一定的作用[4]。 临床应用的咪康唑可显著激活Erk1/2，增加在MAPK通路中相关蛋白的表达，促进髓鞘的再生[5]。

3 PI3 K/AKT/mTOR信号通路

细胞内存在含有PH结构域的信号蛋白AKT/PDK1， PIP3与其结合， 促使PDK1磷酸化AKT蛋白的Ser308使AKT活化。AKT磷酸化TSC1/2，进而使得Rheb富集以及对纳巴霉素敏感的mTOR复合体的活化。AKT是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，也称为蛋白激酶B，选择性去除Akt上游抑制因子（PTEN），增加PIP3水平和Akt磷酸化，增加了mTOR的活性，髓鞘蛋白的表达，增强髓鞘化。

研究表明条件性mTOR基因敲除的小鼠，成熟OL细胞减少，证明mTOR与少突胶质前体细胞分化密切相关[6]。过度激活的mTORC1会对PI3K/AKT信号通路产生负反馈作用，抑制髓鞘化；并且在可能在一定程度上影响mTORC2的激活，使低髓鞘化。对于髓鞘再生mTOR的精确调控是必不可少的。

4 Wnt/β-catenin信号通路

WNt信号通路在动物发育、生长、代谢的重要作用，并在一定程度上维持干细胞生物特性。在成髓鞘的过程中，广为接受的理念是WNT信号通路的激活对于成髓鞘起到抑制作用，WNT信号通路激活，β-连环蛋白表达增加，通过招募TCF7L2形成β-catenin/TCF7L2复合物、Wnt信号通路的靶基因的转录，来抑制OPC的分化。有许多关于TCF7L2/β-catenin的调节因子被确定。细胞内存在β-catenin灭活复合物，由APC、Axin、糖原合成酶激酶3β（Gsk3β）和酪蛋白激酶1（CK1）组成，引起β-连环蛋白降解，负向调节WNT通路[7]。总之，脱髓鞘的情况下，wnt信号通路的激活、β-catenin胞内聚集不利于少突胶质细胞的分化及随后的成髓鞘。在严格的调控下，维持β-catenin在适宜的表达水平，Tcf7l2可发挥促进细胞分化和成髓鞘的正向作用，促进髓鞘再生和神经修复。

脱髓鞘病变严重影响神经信号有效传导，造成患者明显的临床残疾，影响正常生活。OPC胞膜表达多种受体并具有增殖和分化潜能，OPC细胞移植治疗已引起广泛的关注，并在动物模型实验中取得显著的治疗效果。但是髓鞘再生仍存在许多未知的影响因素，由于各种信号分子、细胞与细胞之间的联系构成了一个复杂的调节路径，关于影响移植细胞的存活、OPC向成髓鞘OL分化及形成正確的髓鞘表型仍存在许多未被阐明的机制，对OPC信号通路的进一步研究将为脱髓鞘疾病的治疗提供新的靶点。

参考文献

Sun，J.，et al.，Remyelination： A Potential Therapeutic Strategy for Alzheimer's Disease？ J Alzheimers Dis，2017.

Rodgers，J.M.，et al.，IL-17A activates ERK1/2 and enhances differentiation of oligodendrocyte progenitor cells. Glia，2015. 63（5）： p. 768-79.

Gaesser，J.M. and S.L. Fyffe-Maricich，Intracellular signaling pathway regulation of myelination and remyelination in the CNS. Exp Neurol，2016. 283（Pt B）： p. 501-11.

Ishii，A.，et al.，Role of ERK1/2 MAPK signaling in the maintenance of myelin and axonal integrity in the adult CNS. J Neurosci，2014. 34（48）： p. 16031-45.

Najm，F.J.，et al.，Drug-based modulation of endogenous stem cells promotes functional remyelinationin vivo. Nature，2015. 522（7555）： p. 216-20.

Lebrun-Julien，F.，et al.，Balanced mTORC1 activity in oligodendrocytes is required for accurate CNS myelination. J Neurosci，2014. 34（25）： p. 8432-48.

Clevers，H. and R. Nusse，Wnt/beta-catenin signaling and disease. Cell，2012. 149（6）： p. 1192-205.