幽门螺杆菌与动脉粥样硬化性脑梗死相关性研究进展

孙 琰， 满玉红， 毛西京综述， 于挺敏审校

幽门螺杆菌与动脉粥样硬化性脑梗死相关性研究进展

孙 琰， 满玉红， 毛西京综述， 于挺敏审校

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，HP)是革兰氏阴性微需氧菌，多于青少年时期经粪-口或口-口途径感染，并长期存在于胃黏膜，导致机体长期慢性炎症反应。1994年，Mendall首次报道了HP感染与心脑血管疾病存在相关性，随后国内外多项研究证明HP感染可能参与脑梗死的发生发展过程[1，2]，认为HP感染与动脉粥样硬化性脑梗死存在相关性[3]。本文对HP影响脑梗死发病的可能机制进行综述。

1 HP的生理特点

HP根据表达毒素不同分为两型，表达细胞毒性相关蛋白A(Cag-A)和空泡毒素为Ⅰ型，具有高毒力性，Ⅱ型不表达蛋白、不产生毒素，毒性低，致病性弱。Cag-A抗原与内皮细胞抗原之间存在分子模拟现象，Cag-A抗体与内皮细胞抗原之间的交叉反应，是Cag-A阳性HP导致斑块不稳定的可能机制，而斑块脱落是导致脑梗死的病因之一。Cag-A阳性菌株在细胞内磷酸化，引起细胞内信号传导，导致细胞内肌蛋白聚合和细胞骨架之间重新排列，细胞死亡使Cag-A感染者神经系统功能缺损更严重[4]。

2 HP感染与动脉粥样硬化及动脉粥样硬化性脑梗死

2.1 HP与内皮损伤及动脉粥样硬化的关系 内皮损伤为动脉粥样硬化发生的机制之一，内皮损伤后其屏障作用消失。损伤的内皮会引起单核细胞进入内皮下间隙，摄取脂质形成单核细胞源性泡沫细胞，同时激活动脉中膜的平滑肌细胞迁入内膜，增生形成纤维帽。HP表面的脂多糖粘附在血管内皮Toll样受体(Toll like receptor，TLR)[5]，刺激内皮细胞上调粘附分子表达，使单核细胞更易粘附于内皮细胞上，进入内皮下成为巨噬细胞，吞噬脂质形成泡沫细胞，促进动脉粥样硬化形成。

Mehmet等[6]纳入行颈动脉内膜剥脱术的动脉粥样硬化疾病患者为实验组(n=52)，行颈动脉旁路转移术的患者为对照组(n=52)，通过PCR技术检测实验组患者动脉粥样硬化斑块及对照组患者颈动脉壁中是否存在幽门螺杆菌脱氧核糖核酸(HP-DNA)，结果表明，实验组52例中有9例(17.3%)在颈动脉粥样硬化斑块中检测到HP-DNA，对照组中颈动脉壁上未发现HP-DNA(P=0.003)。该研究认为HP可能通过循环系统直接定植于颈动脉内膜，引起内皮损伤。Kaplan等[7]同样从颈动脉粥样硬化斑块中检测到HP-DNA，并通过免疫组化方法检测到细胞内粘附分子表达。研究共纳入38例颈动脉粥样硬化斑块患者，其中20例动脉斑块中检测到HP-DNA，15例检测到细胞内粘附分子的表达，另外18例未检测到HP-DNA的患者中只有4例检测到细胞内粘附分子表达(P<0.01)。

2.2 内皮损伤与动脉粥样硬化性脑梗死 内皮损伤为血栓形成的始动因素。内皮损伤后破坏了内皮的屏障作用，引起血小板在损伤部位粘附，激活血小板及凝血因子，启动内源性凝血途径。随后血小板不断释放各种活性因子，血小板进一步凝集形成血栓，导致脑梗死的发生。

吕铭新等[8]检测85例脑梗死患者凝血功能，比较43例HP感染患者及42例非HP感染患者的CD62p阳性血小板百分率、血浆纤维蛋白原(Fbg)、凝血酶时间(TT)、活化的部分凝血活酶时间(APTT)、国际标准化比值(INR)、凝血酶原时间比值(PTR)、凝血酶原时间(PT)，结果表明HP感染患者和非HP感染患者之间的阳性血小板百分率有差异性(P<0.05)，INR、PTR、PT无差异(P>0.05)，但Fbg、TT、APTT水平有差异(P<0.05)，这说明凝血机制异常与HP感染所致脑梗死相关。

2.3 HP与慢性炎症反应及动脉粥样硬化性脑梗死 动脉粥样硬化被认为是动脉壁的慢性炎症过程。HP感染引起机体促炎症状态，中性粒细胞、巨噬细胞、树突细胞、T细胞及B细胞对胃粘膜的侵袭，释放细胞炎性因子。活化的T淋巴细胞及巨噬细胞，加速内膜平滑肌细胞及细胞外基质的增殖，参与动脉粥样硬化的发展过程。这些炎性因子、活化的T淋巴细胞及巨噬细胞会降低已经形成的动脉粥样硬化斑块的稳定性。同时炎性因子可致血管收缩[6]，引起血压升高，而高血压是脑梗死传统的高危因素。因此，炎性因子可通过不同作用途径影响脑梗死的发生。

朱华伟等[9]选取87例急性脑梗死患者为A组，34例腔隙性脑梗死患者为B组，同期门诊60例无脑梗死患者为C组，比较各组HP感染率，检测各组患者肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素18(interleukin，IL-18)，结果显示各组HP感染率为87.36%、41.18%、35.00%(P<0.05)，同时A组TNF-α及IL-18均高于其余两组(P<0.05)。周广安[10]选取88例HP感染的脑梗死患者，其中44例给予了1 w的三联抗HP治疗，两组患者治疗前的TNF-α水平无差异，治疗后治疗组的TNF-α水平较未治疗组明显下降。另外一些研究也观测到了相同的结果[11～13]。Chen等[14]检测了573例健康体检患者的颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness，IMT)、血清HP-IgG抗体水平、血清IL-18水平，发现与正常的IMT患者相比，IMT较厚的患者体内HP-IgG抗体水平、血清IL-18水平较高，HP-IgG抗体水平与IL-18水平有相关性(P=0.002)，而且这种相关性与传统的导致动脉粥样硬化的危险因素(如年龄、血清低密度脂蛋白水平、高密度脂蛋白水平、甘油三酯水平等)是相互独立的(P<0.001)。

2.4 HP感染与基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)及动脉粥样硬化性脑梗死 MMP能降解内皮细胞基底膜，加速低密度脂蛋白(LDL-C)的渗透、有利于单核细胞入侵并与内皮细胞粘附，促使单核细胞转化为泡沫细胞，加速动脉粥样硬化进程。MMP会引起颈动脉动脉粥样硬化斑块纤维帽破裂，引起血小板不断聚集，形成血小板小梁，血小板小梁间形成纤维蛋白网格，红细胞及白细胞在内沉积，形成血栓，另一方面斑块中的脂质等物质掉落，阻塞脑血管血流，导致缺血性脑血管病。TNF-α及MMP损伤血脑屏障[15]，导致血管渗透性增高及脑细胞水肿，加重神经系统损伤程度。

王淑华[16]检测HP感染组脑梗死患者及非HP感染患者MMP，HP感染组患者体内MMP表达高于非HP感染患者(P<0.01)。其原因考虑是HP感染引起的细胞因子大量释放刺激内皮细胞产生MMP，从而影响动脉粥样硬化的过程。

2.5 HP感染与颈动脉内膜增厚及颈动脉粥样硬化斑块的不稳定性之间的关系 Rožankovic等[17]选取64例有颈动脉狭窄的患者为实验组(33例有临床症状，31例无临床症状)，65例无动脉疾病的患者为对照组。实验组行颈动脉多普勒超声检查及颈动脉内膜切除术。所有患者均检测血清中的HP抗原及Cag-A抗原。评估了实验组颈动脉内膜斑块的形态，切除的颈动脉内膜标本用Cag-A单克隆抗体采取免疫组化的方法进行分析。Cag-A抗体滴度在有症状组(8.8；range，5.8～32.7) 比无症状组(4.7；range，2.1～8.8；P=0.005)、对照组(5.0；range 2.2～7.9；P<0.001)均高，在有症状组及无症状组之间低回声斑块(≥25%较软物质，更容易脱落)有差异(P=0.034)，Cag-A单克隆抗体与切除的动脉粥样硬化标本抗原之间的活性免疫反应在有症状组较无症状组高(97.0 vs. 74.2%；P=0.009)。以上研究表明HP感染与颈动脉狭窄有临床症状者相关。

3 感染负担与动脉粥样硬化性脑梗死

最近研究发现，单纯HP感染并不会提高脑梗死发病率，而是多种病原体(例如衣原体、支原体、幽门螺杆菌、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等)共同作用于人体，造成机体一种感染负担(Infectious burden，IB)的状态，这种状态与脑梗死具有更明显的相关性[18，19]。Elkind等[20]纳入861例的研究，检测了5种常见的感染病原体(衣原体、幽门螺杆菌、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒-1和2)及最大颈动脉斑块厚度，在排除了传统的诸如高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟、酗酒等加重动脉粥样硬化的因素，分析得出上述病原体抗体阴性者与单一病原体感染者颈动脉斑块厚度无差异，但与多种病原体感染者有差异，说明IB可加重动脉粥样硬化，增加动脉粥样硬化导致的疾病如脑梗死的发病率。可能的机制为多种病原体感染的协同效应，直接损伤动脉斑块，加重炎症反应及炎症因子的大量释放，病原体与自身抗原的交叉反应等。

目前的研究认为HP感染与内皮损伤、慢性炎症反应、基质金属蛋白酶等动脉粥样硬化的病理生理及动脉粥样硬化性脑梗死的发生发展密切相关，为脑梗死的防治提供了新思路、新方法，但目前的病例对照研究说服力较弱，人群的选择、HP检测方法、脑梗死的分型等因素都会影响结果的准确性。HP感染影响脑梗死发生与发展的确切机制尚未完全清楚，还需进一步严谨合理的大样本病例对照研究、基础实验及动物实验来证实两者之间的关系及可能机制。

[1]Wasay M，Jafri W，Khealani B，et al. Helicobacter pylori gastritis and risk of ischaemic stroke[J]. Pak Med Assoc，2008，58(7)：368-370.

[2]De Bastiani R，Gabrielli M，Ubaldi E，et al. High prevalence of Cag-A positive H. pylori Strains in ischemic stroke：a primary care multicenter study[J]. Helicobacter，2008，13(4)：274-277.

[3]Huang WS，Tseng CH，Lin CL，et al. Helicobacter pylori infection increases subsequent ischemic stroke risk：a nationwide population-based retrospective cohort study[J]. QJM，2014，107(12)：969-975.

[4]吴 昊，陈 骥，王世伟. 脑梗死与细胞毒素相关蛋白 A 阳性幽门螺杆菌感染的相关性研究[J]. 中华医院感染学杂志，2015，(19)：4353-4355.

[5]Sealy-Jefferson S，Gillespie BW，Aiello AE，et al. Antibody levels to persistent pathogens and incident stroke in Mexican Americans[J]. PLoS One，2013，8(6)：e65959.

[6]Ameriso SF，Fridman EA，Leiguarda RC，et al. Detection of Helicobacter pylori in human Carotid atherosclerotic plaques[J]. Stroke，2001，32(2)：385-391.

[7]Kaplan M，Yavuz SS，Cinar B，et al. Detection of Chlamydia pneumoniae and Helicobacter pylori in atherosclerotic plaques of carotid artery by polymerase chain reaction[J]. Int J Infect Dis，2006，10(2)：116-123.

[8]吕铭新，任向利，刘 超. 幽门螺杆菌感染对急性脑梗死患者血小板活化水平及凝血功能的影响[J]. 血栓与止血学，2015，(4)：198-200.

[9]朱华伟，任保仙，齐进兴，等. 脑梗死与幽门螺杆菌感染相关性研究[J]. 中华医院感染学杂志，2015，(16)：3669-3671.

[10]周广安. 抗幽门螺杆菌治疗对急性脑梗死患者血清炎性因子的影响[J]. 社区医学杂志，2014，12(6)：14-15.

[11]Consolazio A，Borgia MC，Ferro D，et al. Increased thrombin generation and circulating levels of tumour necrosis factor-alpha in patients with chronic Helicobacter pylori-positive gastritis[J]. Aliment Pharmacol Ther，2004，20(3)：289-294.

[12]Kowalski M. Helicobacter pylori (H. pylori) infection in coronary artery disease：influence of H. pylori eradication on coronary artery lumen after percutaneous transluminal coronary angioplasty. The detection of H. pylori specific DNA in human coronary atherosclerotic plaque[J]. Physiol Pharmacol，2001，52(Suppl 1)：3-31.

[13]Majka J，Róg T，Konturek PC，et al. Influence of chronic Helicobacter pylori infection on ischemic cerebral stroke risk factors[J]. Med Sci Monit，2002，8(10)：675-684.

[14]Chen BF，Xu X，Deng Y，et al. Relationship between Helicobacter pylori infection and Serum interleukin-18 in patients with carotid atherosclerosis[J]. Helicobacter，2013，18(2)：124-128.

[15]Kountouras J，Zavos C，Deretzi G，et al. Helicobacter pylori may be involved in stroke pathophysiology by altering tumor necrosis factor-α and matrix metalloproteinases[J]. Eur J Neurol，2011，18：7.

[16]王淑华. MMP-2和MMP-9在Hp阳性的脑梗死患者血清中的表达[J]. 中国当代医药，2014，(30)：89-91.

[17]Rožankovic PB，Huzjan AL，Cupic H，et al. Influence of CagA-positive Helicobacter pylori strains on atherosclerotic carotid disease[J]. J Neurol，2011，258：753.

[18]Elkind MS，Ramakrishnan P，Moon YP，et al. Infectious burden and risk of stroke：the northern Manhattan study[J]. Arch Neurol，2010，67(1)：33-38.

[19]Elkind MS. Inflammatory mechanisms of stroke[J]. Stroke，2010，41(10 Suppl)：S3-8.

[20]Elkind MS，Luna JM，Moon YP，et al. Infectious burden and carotid plaque thickness：the northern Manhattan study[J]. Stroke，2010，41(3)：e117-122.

1003-2754(2017)09-0852-02

R743

2017-07-03；

2017-08-21

(吉林大学第二医院，吉林 长春 130061)

于挺敏，E-mail：ytm_396@163.com