糖尿病心血管病变血脂管理的研究进展

杨伟 李耘 钱玉英 王洁妤

糖尿病心血管病变血脂管理的研究进展

杨伟 李耘 钱玉英 王洁妤

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）包括急性冠脉综合征，陈旧性心肌梗死，稳定或不稳定心绞痛。而冠状动脉或其他动脉血管重建术后，中风、短暂性脑缺血发作或动脉粥样硬化起源的外周动脉疾病是糖尿病患者致残或死亡的主要原因［1-3］。高脂血症，特别是LDL-C是2型糖尿病ASCVD明确的危险因素之一，而糖尿病本身也增加ASCVD的发病风险。大量研究证实控制个体心血管危险因素在预防或减慢糖尿病患者ASCVD中的功效。当危险因素得到有效控制时，患者的远期收益是非常明显的。如何管理2型糖尿病患者合并血脂代谢异常，如何减少合并血脂代谢异常患者ASCVD的远期预后,本文就近年来的研究进展综述如下。

1 生活方式干预

生活方式干预，包括体重减轻，增加体力活动，医学营养疗法，可以使一些患者减少ASCVD的发病风险。营养干预应根据每个患者的年龄，糖尿病类型，药物治疗，血脂水平和医疗条件进行定制。建议应把重点放在减少饱和脂肪，胆固醇和反式脂肪的摄入量，增加植物甾醇/甾醇，ω-3脂肪酸和粘性纤维（如燕麦，豆类，柑桔）的摄入。对于高甘油三酯血症的糖尿病患者，血糖控制还可以使血脂水平得到显著的改善。

2 他汀类药物治疗

2.1 以风险为基础的他汀类药物初始治疗 2型糖尿病患者血脂代谢异常的发生率较高，从而增加患者发生ASCVD的风险。多项大规模临床试验已经证明通过他汀类药物的治疗，合并ASCVD患者均可以得到获益［4-5］。一些大规模临床研究［6-9］或针对糖尿病患者的试验［10-11］均得出一致结果：他汀类药物对糖尿病患者发生ASCVD事件及冠心病患者的死亡均有显著的Ⅰ级和Ⅱ级预防作用。来自于14项他汀类药物治疗的随机试验数据，其中包括超过18,000例糖尿病患者的Meta分析显示：低密度脂蛋白胆固醇水平每降低1mmol/L（39mg/dl）［12］,糖尿病患者的全因死亡率下降9%，血管死亡率降低13%。在无糖尿病人群中, 如存在较高的发生ASCVD风险（已知ASCVD病史和/或较高的低密度脂蛋白胆固醇水平），通过服用他汀类药物，罹患ASCVD事件的发生率显著下降，其是首选的降低低密度脂蛋白胆固醇和保护心脏的药物。

2016年美国ADA对于糖尿病患者他汀类药物选择的标准进行了修订，根据糖尿病患者的年龄和危险分层，给出推荐他汀药物使用强度和联合应用的指证［13］。需要特别强调的是，对于年龄＜40岁，同时合并ASCVD；年龄在40～75岁，具有ASCVD的危险因素或合并ASCVD的患者；年龄＞75岁的ASCVD患者，均应给予高强度的他汀药物治疗。而对于年龄在40～70岁，同时合并急性冠脉综合征和低密度脂蛋白胆固醇＞50mg/dl的患者,如不能耐受大剂量的他汀类药物，应考虑联合应用依折麦布。高强度的他汀类药物治疗可以降低低密度脂蛋白胆固醇≥50%，阿托伐他汀 40～80mg/d，瑞舒伐他汀20～40mg/d。

2.2 风险计算器 美国心脏协会针对ASCVD的发病风险，有专门的风险评估系统，可以估算10年后ASCVD的发病风险。但对于糖尿病患者，由于糖尿病增加了ASCVD的发病风险，因此风险评估体系对糖尿病患者ASCVD的风险评估作用有限。（1）年龄≥40岁：在所有年龄≥40岁的糖尿病患者，除生活方式治疗外,可以考虑中等强度的他汀类药物治疗。而针对高危患者（例如那些具有进行冠脉综合征或既往有心血管事件）的临床试验［14-15］已经表明，使用更积极的、大剂量的他汀类药物的治疗可以进一步使事件发生率显著减少。因此，大剂量他汀类药物应该推荐给具有较高的心血管疾病的风险的患者或ASCVD患者。（2）年龄＞ 75岁：对于年龄＞75岁的糖尿病患者，有关他汀类药物治疗的收益和风险的临床数据是有限的。他汀类药物的治疗应根据风险状况进行个体化选择。高强度他汀类药物，如耐受性良好，推荐给老年合并ASCVD患者仍然是合理的。高强度的他汀类药物治疗也可以适用于年龄＞75岁的合并ASCVD高危因素糖尿病患者。然而，应该常规对这类人群进行风险收益评估，同时根据需要进行降级选择。（3）年龄＜40岁和/或1型糖尿病：关于＜40岁的2型糖尿病患者或1型糖尿病患者的试验数据相对缺乏。在心脏保护研究（年龄下限40岁）中，对600例1型糖尿病患者的亚组分析表明，与2型糖尿病患者相比，使用他汀类药物在降低远期风险方面二者类似，差异无统计学意义［14］。即使证据不确切，但在1型或2型糖尿病，特别是存在其他心血管危险因素的患者，仍应该考虑他汀类药物治疗的方案。建议所有糖尿病和ASCVD患者推荐高强度的他汀类药物治疗方案。中等剂量的他汀类药物应考虑应用在有明确的ASCVD风险因素的患者。

3 血脂的持续治疗与监测

对于糖尿病患者而言，得到全面血脂的资料和数据非常必要。而收集时间点包括：初始诊断时、治疗评估前及治疗后每5年一个观察周期［16］。有关脂质水平的基线资料也应在开始他汀类药物治疗前立即获得。

一旦患者开始服用他汀类药物，对于低密度脂蛋白胆固醇水平的监测则被认为是个体化治疗的基础。如患者依从性良好，但低密度脂蛋白胆固醇水平未取得相应的变化，临床医师需要根据患者情况判断是否调整血脂治疗的方案。个别患者可能在使用他汀类药物后出现低密度脂蛋白胆固醇水平降幅较大，但这种情况在临床少见［17］。当最大耐受剂量他汀类药物不能显著的降低低密度脂蛋白胆固醇水平（较基线值降低＜30%），也不推荐使用联合疗法。如出现副作用的情况下，临床医师应试图找到一个合适的剂量或替代的可耐受的他汀类药物［18］。

新发的急性冠脉综合征患者, 应考虑增加低密度脂蛋白胆固醇的监测频率，最近一项随机对照试验评估依折麦布联合以中等强度他汀治疗，结果显示在ASCVD风险效益比方面，联合治疗优于他汀类药物单药治疗［19］。增加低密度脂蛋白胆固醇的监测频率同样适用于需额外降低低密度脂蛋白胆固醇的杂合子家族性高胆固醇血症的成年患者。

4 降低低密度脂蛋白胆固醇的联合治疗

4.1 他汀类药物联合依折麦布 IMPROVE-IT研究是一个随机对照试验，比较依折麦布联合辛伐他汀治疗与单独应用辛伐他汀的降脂效果。观察对象包括年龄＞50岁，且在10d内经历了急性冠脉综合征同时低密度脂蛋白胆固醇水平＞50mg/ dl的患者。在患有糖尿病的人群中（27%），与单独使用中等强度辛伐他汀（40mg）相比，中等强度辛伐他汀（40mg）联合依折麦布（10mg）明显获益，主要心血管不良事件绝对风险减少5%（45%vs 40%）和RR值减少14%［RR=0.86；95%CI(0.78～0.94)］［19］。因此，对于符合IMPROVE-IT入组资格的患者，只要能够耐受中等剂量他汀类药物，他汀类药物联合依折麦布的方案应该被考虑。

4.2 他汀类药物联合PCSK9抑制剂 安慰剂-对照试验是针对PCSK9抑制剂进行的临床试验，其主要目标是观察在加用最大耐受剂量的他汀类药物的具有ASCVD高风险的患者联合新型的PCSK9抑制剂evolocumab 和 alirocumab后血脂的控制情况。结果显示低密度脂蛋白胆固醇平均降低幅度从36%增加至59%。因此，对需降低低密度脂蛋白胆固醇水平同时合并ASCVD高风险的糖尿病患者，这些药物可以被视为辅助治疗的手段之一。或对于需要但不能耐受高强度的他汀类药物的患者也可以进行选择［20-21］。但这种新型类试剂对ASCVD结局的影响是未知的。

5 其它脂蛋白的治疗

高甘油三酯血症应通过饮食和生活方式的改变，包括戒除酒精［22］来调节。严重的高甘油三酯血症（＞1000mg/dl）可能需要立即予以药物治疗（纤维酸衍生物和/或鱼油），以降低急性胰腺炎的风险。低的高密度脂蛋白胆固醇水平，常与甘油三酯水平升高有关，是2型糖尿病患者中最常见的血脂异常形式。然而，在糖尿病患者，有关高甘油三酯血症和低的高密度脂蛋白胆固醇血症的药物治疗的临床证据，与他汀类药物治疗的试验相比［23］，基本均不太可靠。非诺贝特也未能明显降低ASCVD的预后［24］。

5.1 他汀类药物联合贝特类药物 组合疗法增加了与异常转氨酶水平、肌炎和横纹肌溶解相关联的风险。在较高剂量他汀类药物应用时，横纹肌溶解症和肾功能不全的发生更常见。与非诺贝特比较，联合吉非贝齐的风险更大［25］。在ACCORD研究中，具有高风险ASCVD2型糖尿病患者，与单用辛伐他汀比较，非诺贝特和辛伐他汀的组合未降低致死性心血管事件、非致死性心肌梗死及非致死性中风的发病率。预先设定的亚组分析表明，个体的异质性对于男性的治疗可能有帮助。如甘油三酯水平≥204mg/dl和高密度脂蛋白胆固醇水平≤34mg/dl可能会获益［26］。

5.2 他汀类药物联合烟酸 AIM-HIGH试验随机选取3000例合并ASCVD患者（约1/3患有糖尿病），这些患者同时具有低的低密度脂蛋白胆固醇血症（＜180mg/dl）、低的高密度脂蛋白胆固醇血症（男性40mg/dl和妇女50mg/dl）和高甘油三酯血症（150～400mg/dl）,给予他汀类药物联合缓释烟酸或安慰剂治疗。由于在ASCVD终点事件方面缺乏明显的疗效，该试验被提前中止［27］。因此，他汀类和烟酸联合治疗，不建议被推荐使用。

6 糖尿病患者他汀类药物的使用

一些研究报道指出，他汀类药物的使用与新发糖尿病风险增加有关［28-29］，在具有糖尿病危险因素的患者身上可能会被限制使用。最初研究分析表明，虽然他汀类药物与糖尿病风险有关，然而对糖尿病的高危人群而言，使用他汀类药物带来的心血管事件获益远比引发糖尿病的风险重要［30］。＞5年的随访表明，新发糖尿病的绝对风险相对较低（安慰剂组发展为糖尿病比例1.2%和瑞舒伐他汀为1.5%）。一项荟萃分析包括91140参加者，涵盖了13个随机他汀类药物试验，结果显示，使用他汀类药物后，新诊断糖尿病的OR值为1.09，即平均治疗255例患者中，使用他汀类药物4年后可以导致1个新发糖尿病的发生，但同时可以预防5.4个血管事件的发生［29］。

7 他汀类药物与认知功能障碍

最近，美国FDA的监测数据库公布的数据未透露他汀类药物对认知的副作用。有关他汀与认知功能的研究证据较少。因此，他汀类药物尽管可能导致认知功能障碍或痴呆，但不应对具有ASCVD高风险糖尿病患者［31］禁止其使用他汀类药物。

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