施万细胞移植治疗脊髓损伤的研究进展

钱隆 张小雷 黄亮节 刘彦 唐家广

施万细胞移植治疗脊髓损伤的研究进展

钱隆 张小雷 黄亮节 刘彦 唐家广

施万细胞；细胞移植；脊髓损伤；干细胞；遗传工程

随着现代交通的发展，脊髓损伤 ( spinal cord injury，SCI ) 已经成为常见的外伤性疾病，可导致中枢神经系统感觉运动功能障碍且不可逆[1-2]，造成截瘫或四肢瘫，从而严重影响患者的日常生活和生存质量。其并发症的发生也会是致命的威胁并大大加重患者的家庭负担，例如膀胱和直肠功能障碍、心血管系统和呼吸系统功能障碍[2-3]。目前，SCI 的治疗方法主要包括大剂量甲泼尼龙冲击[4]、脊髓松解减压和手术固定[5-7]以及康复训练[8]等，这些方法虽然被广泛应用于 SCI 临床治疗，但是至今仍然无法治愈 SCI 患者。

生物细胞干预是目前 SCI 治疗的热点[9-10]，移植的细胞类型主要有：神经干细胞 ( neural stem cells，NSCs )、施万细胞 ( schwann cells，SCs )、间充质干细胞 ( mesenchymal stem cells，MSCs )、胚胎干细胞 ( embryonic stem cells， ESCs )、嗅鞘细胞 ( olfactory ensheathing cells，OECs )、活化的巨噬细胞，以及诱导的多能干细胞 ( induced pluripotent stem cells，IPSCs )[11]。在这些细胞中，SCs 有其独特的优势[12]：SCs 对外周神经系统损伤后促进轴突再生起着重要的作用，因此也用于修复中枢神经系统损伤。现结合对 SCs 移植治疗 SCI 的研究现状进行综述。

一、SCs 的获取

1. SCs 的来源及取材：SCs 是胶质细胞的一种，多数起源于神经嵴，然后发展成为前体细胞，接着转变成不成熟细胞，最后分化成有髓鞘 SCs 和无髓鞘 SCs[13]。SCs 分化成熟后一般包绕在外周神经的轴突周围，也有部分存在于神经根中，但中枢神经系统中没有 SCs，中枢神经与外周神经存在交界区，SCs 常规并不能穿越该交界区进入中枢神经系统[12]。目前研究所用 SCs 取材主要来源于实验动物的坐骨神经、腋神经、背侧根神经等外周神经[14]，也有取自人类自身的外周神经[15]，为了研究需要而研制成细胞系。由于 SCs 在胚胎期和新生期的活性和再生能力明显高于成年，因此原代细胞培养多选取胚胎或新生期动物[16]。

2. SCs 的分离提纯及培养：20 世纪 70 年代，有研究发现 SCs 可以从组织培养中分离并提纯，用于中枢神经损伤的修复[17]，但在 SCs 提纯过程中，由于其与成纤维细胞较难分离，导致 SCs 被成纤维细胞污染的几率较大，获得大量的高纯度的 SCs 较难。细胞提纯及培养技术在 20 世纪末得到不断发展，使获得的细胞纯度越来越高，细胞数量越来越多，目前主要采用分离的组织块培养与酶消化相结合的方法[18]，以尽可能去除神经膜中包含的成纤维细胞。另外还有其它的一些培养方法，例如差速分离法、层粘连蛋白吸附法、低浓度酶浓液培养法等[19]，均可获得大量的纯度较高的 SCs。宋振宇等[20]采用将 Wistar 大鼠坐骨神经暴露于 Forskolin 2 周预变性处理，使用 2 g / ml 多聚赖氨酸作为细胞外基质培养，最后用 EGTA 试剂进行提纯的方法分离获得活性好和高浓度、高纯度的 SCs，为临床研究奠定了基础。

二、SCs 对 SCI 修复的机制

1. SCI 后的病理生理变化：首先为机械应力损伤，SCI后，随之发生级联反应，例如破坏局部离子平衡、谷氨酸的释放、脂质过氧化物生成，甚至导致局部急性缺血。进而发生细胞水平的复合损伤：宿主免疫系统应答损伤导致大量细胞死亡，接着出现细胞坏死和凋亡、氧自由基及过氧化物的损伤、神经兴奋性中毒以及轴索的损伤[21]。损伤后星形胶质细胞增生，聚集而连接在一起，随后一些小胶质细胞、巨细胞、分化的祖细胞等也积累聚集在一起形成胶质瘢痕。因此，阻止凋亡或代替损伤细胞，使受损的轴突再髓鞘化、抑制瘢痕形成便是细胞治疗的目的。

2. SCs 修复神经损伤的过程：在外周神经损伤后，SCs 会迅速地分割损伤后的神经或合并那些被破坏的髓鞘，并且诱聚和激活巨噬细胞吞噬髓鞘碎片。末梢神经的SCs 则能够去分化形成无髓鞘 SCs 并大量增殖[22]，随后迁移到新生的结缔组织中，形成一个被称为 Bungner 带的类柱状的结构，为轴突的生长形成结构基础[23]。由于其优势属性，在移植到损伤脊髓时，SCs 先去分化，随后大量增殖，吞噬局部的坏死组织和瘢痕组织，从而减少空洞形成，并保护损伤局部周围的组织[24]，同时 SCs 分泌神经营养因子，改善抑制脊髓再生的微环境，为轴突的延长创造有利条件。这个过程伴有髓鞘相关抑制轴突再生的分子表达下调和细胞黏附分子的上调，其中细胞黏附分子有：神经细胞黏附分子 ( neural cell adhesion molecule，NCAM )、神经钙黏蛋白 ( N-cadherin )、L1 等[22]，这些黏附分子与轴突生长锥表面相关的分子相结合，促进 SCs 再次分泌层粘连蛋白、纤粘连蛋白等与生长锥表面相关受体结合，引起生长锥内结构的改变，从而使轴突延长[25]。SCs 能够诱导轴突生长并形成髓鞘包绕延长的轴突，这对中枢神经系统损伤后的修复是至关重要的[22]，更重要的是能够建立郎飞结与轴突的离子通道而重新维持动作电位的传导[26]。

3. SCs 在修复过程中可分泌神经营养因子：SCs 在修复损伤的过程中会分泌一些神经营养因子，这些神经营养因子能够促进并维持神经细胞的生长和分化，为 SCs的修复过程提供一个有利的环境。这些神经营养因子主要有：神经生长因子 ( nerve growth factor，NGF )、神经营养因子-3 ( neurotrophin-3，NT3 )、脑源性神经营养因子( brain-derived neurotrophic factor，BDNF )[27]、胶质细胞源性神经营养因子 ( glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF )、成纤维细胞生长因子 ( fibroblast growth factor，FGF )[28]等。每个神经营养因子在修复的过程中发挥着特有作用，例如 NGF 作用于感觉和交感神经，促进神经细胞存活以及感觉神经的再生；NT3 和 BDNF 分别作用于皮质脊髓束和红核及运动神经元；GDNF 不仅能够促进运动神经元的存活和生长，还能增加少突胶质细胞的数量，延迟胶质瘢痕的形成，更有利于新生的轴突髓鞘化[28]。

一般情况下，脊髓和外周的组织是被神经胶质界膜( glial limiting membrane，GLM )[29]隔离开的。在 SCI 后，神经胶质界膜短时间内被破坏，位于外周背根神经的 SCs自发地进入脊髓进行修复[30]，但 SCI 后局部形成的微环境以及胶质瘢痕抑制了 SCs 的存活[31]，这就为 SCs 移植治疗SCI 提供了思路而且提出了更高的要求。

三、SCs 在 SCI 实验中的相关研究

来自外周神经系统的 SCs 已证实可被分离、提纯，并且大量扩增，可用来修复中枢神经系统损伤[32]。大量的研究表明，SCs 移植治疗 SCI 能够提供神经保护的效果[33-34]，促进轴突生长[35-36]以及再髓鞘化[37]。另有研究表明，SCs 移植能够促进 SCI 后感觉神经功能的修复[38]。但是也有研究发现如果没有额外的干预，脊髓神经轴突很难长入移植的 SCs 中，不能穿过移植的 SCs 进入脊髓组织[39-40]。而且 SCI 后形成的低氧环境、活性氧物质、细胞诱导的免疫反应等也不利于移植的 SCs 存活[31]。另外，由星形胶质细胞、小胶质细胞等组成的胶质瘢痕，无论是物理结构还是化学成分都会抑制轴突的生长[41]。因此，SCs移植治疗 SCI 要克服这些问题，需要联合策略来增加移植的 SCs 的存活率，并最大限度地发挥 SCs 促进中枢神经系统轴突再生作用[12]。所以，目前的研究主要集中在一些联合的治疗策略方面。

1. SCs 联合其它细胞移植治疗 SCI

( 1 ) 干细胞移植：干细胞属于一类原始细胞，有非常高的分化潜能，通过自我更新、增值、分化成不同类型的功能性细胞，例如 NSCs、骨髓间充质干细胞、脐带间充质干细胞等。Niapour 等[42]通过联合胚胎干细胞和 SCs 移植到大鼠 SCI 部位后发现两者具有协同作用，SCs 能够促进胚胎细胞向神经元分化并促进功能恢复。张睿等[43]也发现 SCs 能够促进 NSCs 分化成神经元的比例大于分化成胶质细胞的比例，相对于单纯 SCs 移植有着明显的优势。

( 2 ) SCs 联合 OECs 移植：OECs 起源于胚胎神经上皮组织，在成年时期从嗅上皮到嗅球持续地更新。OECs 不仅有 SCs 的特性，同时还具备星形胶质细胞的特性，能够分泌 NGF、NT4 / 5、NT-3 以及 BDNF 等，促进受损轴突再生，形成髓鞘并穿过胶质瘢痕。Pearse 等[31]通过联合 OECs 移植 SCI 后 1 周的大鼠模型，最终发现显著地提高了轴突的再生，并且通过 BBB 评分 ( Basso，Beattie Bresnahanlocomotor rating scale，BBB scale ) 评估大鼠的后肢运动功能有所改善，说明 OECs 联合 SCs 移植治疗 SCI在一定程度上有修复运动功能的可能。

( 3 ) SCs 联合少突胶质细胞移植：少突胶质细胞是中枢神经系统中的一种髓鞘形成细胞，SCI 后少突胶质细胞的死亡会导致轴突脱髓鞘，可作为基础细胞治疗SCI[14]。Xie 等[14]利用过表达髓鞘基因调控因子 ( myelin gene regulatory factor，MRF ) 的少突胶质细胞前体细胞联合SCs 移植，结果发现在有丝分裂后中枢神经系统中的少突胶质细胞特异性地表达 MRF，作为一个转录调控因子，能够促进少突胶质细胞的成熟和中枢神经系统的髓鞘形成，大鼠 SCI 后 6 周相比于单纯移植组 BBB 评分明显增高，运动功能有一定的改善。

2. 基因工程技术修饰的 SCs 移植：单纯 SCs 移植受到移植环境的影响，不能稳定地生长，而通过基因工程技术改造的 SCs，其移植存活率提高，细胞活性和分泌能力也得以增强。Zhang 等[44]利用人端粒酶反转录基因 ( human telomerase reverse transcriptase gene，hTERT ) 转染 SCs 修复SCI，将反转录病毒 PLXSN 作为 hTERT 转染的 SCs 的介导载体注射到大鼠 SCI 的部位，使细胞凋亡、水通道蛋白4 / 9 以及基质金属蛋白酶 9 / 2 的基因表达的数量有所下降，并且增加了 PKH26 荧光染色的阳性细胞的数量和运动、感觉诱发电位的振幅，注射后 1～4 周发现转染组相比于非转染 SCs 组的大鼠下肢功能明显得到改善。Sahenk等[45]用 AdNT-3 转染 SCs，发现 NT-3 刺激轴突生长可以和 SCs 促进再生的特性相结合，更有利于促进轴突的再生。所以，基因工程技术修饰的 SCs 在 SCI 修复中能发挥更大的优势，为今后的研究奠定了基础。

3. SCs 联合组织工程支架移植：由各种组织工程材料制作的支架能够接近生理环境，降低排斥反应，有利于细胞的增殖、分化。可分为天然材料支架和合成材料支架，两种材料均可降解，但合成的支架能够按照要求人为可控[46]。崔学文等[47]用纤维蛋白胶支架搭载外胚间充质源SCs 移植修复大鼠 SCI，结果发现细胞－支架移植在损伤部位未见大量胶质增生和空洞形成，NF-200 阳性纤维和GAP-43 阳性纤维在断端形成有利于新生神经纤维穿行的网状结构，使 SCs 能够在良好的环境下生长、增值、分化，大鼠伤后 8 周肢运动功能评分明显增高，说明纤维蛋白可做支架联合 SCs 移植能够取得更好的修复效果。Xia等[48]将 PLGA 支架结合 SCs 和 NSCs 的复合体应用于大鼠SCI 模型中，发现相比于单纯细胞和支架移植，复合移植中的 SCs 能够更好地促进 NSCs 向神经元分化，促进运动功能的恢复。目前，大多数的研究有良好的效果，这给将来 SCI 的研究带来更积极的作用。

四、SCs 移植治疗 SCI 的临床应用

20 世纪 90 年代就有许多基础研究已经证实 SCs 移植能够对脊髓有修复作用，在一定程度上能够促进运动感觉功能的恢复。也有不少研究使用各种物种的 SCI 模型进行SCs 移植，但不能充分证明其移植的安全性[12]。另外有一些应用于人类 SCI 的 SCs 移植的研究，证明了其安全性和可行性[49-51]，说明在临床上用 SCs 移植治疗 SCI 患者有一定的潜能。但目前 SCs 移植的临床应用还处于一个初期试验节段，Saberi 等[49]在前期的临床试验中有 4 例腓神经经纯化的 SCs，在受伤后 30～38 个月自体移植到 SCI 部位，移植后 1 年以 ASIA ( America spinal injury association，ASIA ) 评分和 MRI 对肛门括约肌和性功能进行评估，所有患者在注射后均有短暂的感觉异常及肌肉痉挛，而 MRI及病理检查没有明显的变化，其中 1 例不完全性损伤的患者的感觉运动功能表现出良好的改善，说明自身 SCs 对不完全性 SCI 显示出一定的疗效，但对完全损伤患者没有产生良好的效果。3 年后，Saberi 等[50]在后续的临床试验中报告了伊朗 33 例自身移植 SCs 进行胸 SCI 修复，2 年的随访期显示自身 SCs 移植后的安全性并且部分患者有一定程度的感觉运动功能的恢复，此项试验意义重大，然而并没有在 FDA 严格地监督下进行，尚不能作为临床证据。最新的研究表明，自体腓肠神经移植治疗脊髓损伤的I 期临床试验，6 例移植后 1 年，没有细胞治疗相关不良事件[52]。所以说，自身的 SCs 移植不用考虑减小移植排斥的免疫抑制反应[53]，在大体上看来是安全的，但是还需要大样本前瞻性研究评估其远期的安全性，并做进一步的长期随访研究。

五、结语及展望

目前的研究提供了新的治疗策略，以防止继发性损伤、创造适宜的移植环境、促进再生、置换破坏的脊髓组织等[54]，并且 SCs 提纯培养技术的快速发展，开启了自体移植的新机会，减少了宿主排斥，解决了一系列伦理问题，这使得 SCs 移植治疗 SCI 有很大的应用前景。虽然先前的实验和临床研究使我们更好地理解 SCI 后复杂的病理生理变化，但目前为止，基础医学研究、临床前研究以及临床研究都没有真正意义上地克服阻碍损伤脊髓复苏的各种因素，并且关于 SCs 移植的临床试验很少，不能获得临床相关的可靠数据。因此，我们还需要更深入地工作，获得 SCs 移植后的分布和移植后的作用机制更完整的理解，并且继续探索新的可行的治疗方法，评估安全性和疗效，应用转化医学思维模式，以期能够为 SCI 修复获得更大的突破。

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( 本文编辑：王萌 )

Research progress of Schwann cell transplantation for spinal cord injury

QIAN Long, ZHANG Xiao-lei, HUANG Liang-jie, LIU Yan, TANG Jia-guang. Training Base for Graduate Students, Jinzhou Medical University, the first Aff i liated Hospital of PLA General Hospital, Beijing, 100048, China

TANG Jia-guang, Email: tangjiaguang2013@163.com

The incidence of spinal cord injury is very high, which often brings disastrous consequences to the patients and their families. And there is no ideal treatment. In recent years, with the in-depth study on molecular biology and genetic engineering technology, cell transplantation as the biotherapy strategy and treatment for spinal cord injury has been developed. Schwann cells have become the focus of research because of their obvious advantages for nerve repair. Schwann cells are easy to obtain and culture, and can reduce the immune rejection after autologous transplantation, which lead to no ethical restrictions. Schwann cells transplanted into the damaged spinal cord can swallow necrotic tissues, reduce tissue defects and secrete neurotrophic factors, adhesion molecules and extracellular matrices, which can promote the growth of axons and myelins, and further improve the sensory and motor function. However, due to the bad local micro environment, the promotion of axonal growth and remyelination is limited by the transplantation of only Schwann cells into the spinal cord. Therefore, the researchers have used Schwann cells with other cells / molecules and the technological transformation of genetic engineering has been realized. And furthermore, a rapid development has been achieved in the treatment of spinal cord injury, as well as the clinical application of Schwann cells. This review made a summary on the research of Schwann cell transplantation.

Schwann cells; Cell transplantation; Spinal cord injuries; Stem cells; Genetic engineering

10.3969/j.issn.2095-252X.2017.05.008

R683.2, Q254

100048 北京，锦州医科大学解放军总医院第一附属医院研究生培养基地 ( 钱隆、张小雷 )；710032 西安，第四军医大学西京医院骨科 ( 黄亮节 )；100048 北京，解放军总医院第一附属医院骨科、北京市骨科植入医疗器械工程技术研究中心 ( 刘彦、唐家广 )

唐家广，Email: tangjiaguang2013@163.com

2016-08-02 )