microRNA在神经元轴突退行性病变中的研究进展

江天 黄林瑶 严建新 杨幼萍

成熟的microRNA（miRNA）是一种长度在19-25个核苷酸的小分子RNA，主要在转录后水平对靶基因进行调控［1］，通过与蛋白质编码mRNA的3’非翻译区（3’UTR）结合，负性调控相关蛋白的合成［2］。自1993年首先报道在秀丽线虫体内的第一个miRNA以来，至今已在人类和小鼠体内分别发现超过1800和1100多种miRNA基因［3］，它们在个体发育、正常生理和疾病发生过程中都扮演了重要角色［4-5］。研究发现，miRNA表达量的变化与神经元轴突退行性变相关［6］，而神经元轴突退行性变是许多神经退行性疾病的重要特征之一，包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症等［7］。本文对miRNA在神经元轴突退行性变中的作用机制进行综述。

1 miRNA与神经元轴突退行性变

神经元轴突退行性变是神经元轴突不同节段自我破坏的一个过程，是神经发育、可塑性和损伤反应的重要组成部分，主要包括沃勒变性、轴突凋亡和轴突修剪这三种情况［8-9］。研究发现，miRNA在神经元轴突退行性变中扮演重要角色［10］。为了进一步探讨miRNA与神经元轴突退行性变的相关性，有研究对小鼠体内的Dcier酶进行了敲除，Dcier酶具有生成成熟miRNA，并将成熟miRNA加载到RNA诱导沉默复合物中的功能，缺少Dcier酶之后，施旺细胞（schwann cells，SCs）的分化受到了影响，同时观察到轴突发生退行性变，说明SCs与轴突之间的相互作用受到破坏［11］。进一步研究表明，SCs细胞中Dcier酶的表达有利于维持成年小鼠外周神经系统中神经元轴突的完整性［12］，说明miRNA在维持轴突功能方面具有重要作用。因此，研究相关miRNA表达谱及其调控机制，可能有助于开发保护轴突变性的新方法。

2 miRNA与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（alzheimer′s disease，AD）是一种表现为认知功能逐渐下降的脑部疾病，占神经退行性痴呆病例的50～70%［13-14］，轴突退行性变是发生AD的重要原因之一［15］。miR-30、miR-499等miRNA可以通过抑制p53和其下游靶基因Drp1的表达影响线粒体功能、树突退行性病变等导致AD的发生［16］。研究发现，miR-29在AD患者大脑中表达量下降，导致其靶基因NAV3的表达量上升，神经元出现退化的形态［17］。另外一种在AD患者中表达量下降的miRNA是miR-132，其由转录因子CREB转录，并可通过多种途径调控神经元轴突、树突发育和树突棘成熟［18］。miR-34a也被认为与AD发生相关，果蝇体内miR-34a高表达可导致异常的轴突分支投射到α、β脑叶区域，同时通过抑制EcR-B1基因的表达，可破坏轴突的修饰［19］。因此，研究AD患者血清及脑脊液中的miRNA表达谱，对AD的早期诊断具有重要意义［20］。

3 miRNA与帕金森病

帕金森病（parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为多巴胺能神经元的缺失和胞浆内包涵体的出现，但是神经元轴突发生退行性变也是重要原因之一［21］。越来越多研究表明，PD患者神经元轴突的退行性变远早于神经细胞死亡［22］。PD患者中脑中的miR-133b表达量显著降低，在PD模型中发现miR-133b可以促进多巴胺神经元轴突的生长，同时可改善MPP+诱导的轴突变性［23］。近年来，众人逐渐认识到中脑多巴胺神经元轴突的退行性变可能是PD早期进展的中心环节［24］。miR-181a作为一种在PD患者血液中表达量降低的miRNA，抑制miR-181a的表达可促进神经元生长，说明miR-181a可成为PD患者轴突退行性变潜在的治疗靶点［25］。

4 miRNA与肌萎缩侧索硬化症

肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）也称作运动神经元病（motor neurons disease，MND），是以损害脊髓前角、桥延脑颅神经运动核和锥体束为主的一组慢性、进行性变疾病，表现为早期运动神经元轴突受到损害［26］。研究发现，敲除miR-17～92后，胚胎中的轴突投射纤维束变细［27］。另有报道发现，一些与ALS相关的miRNA，miR-92a-3p和miR-125b-5p可抑制NEFM的表达，miR-9-5p、miR-20b-5p、miR-92a-3p和miR-223-3p可抑制NEFH的表达，其中miR-92a-3p和miR-223-3p都具有确定轴突口径及促进轴突生长的功能［28］。最新研究发现，ALS模型中miR126-5p的表达量发生变化，miR126-5p可通过调节Sema3和NRP两个蛋白的表达调控神经元轴突的发育，过表达miR126-5p可在体内和体外同时抑制轴突退行性变发生［10］。

5 miRNA与多发性硬化症

多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）是一种进行性、慢性炎症性脱髓鞘疾病，有一种假说认为MS发病是由于神经元轴突缺少ATP酶和丢失Na*/K*ATP酶导致的轴突退行性变［29］。MS患者中许多miRNA的表达谱发生了改变［30］。在小鼠MS模型中有发现miR-223-3p、miR-27a-3p的表达量上调，其中高表达miR-223-3p可通过GluR信号通路保护小鼠视网膜神经节细胞轴突不发生轴突变性［31］。

6 其它

除了以上一些miRNA外，还有一些可能与神经轴突退行性病变相关的miRNA被报道。比如，当发生神经损伤后，miR-132-3p、miR-146b-5p等表达量上升，而miR-148b-3p、miR-144-3p等下调［32］；当发生脊髓损伤后，miR-17-5p的表达受到抑制，可通过STAT3/GAP-43信号通路促进神经元突起生长［33］；在PC12细胞系中抑制miR-21的表达，可导致神经元轴突生长长度缩短，说明miR-21可能是神经退行性病变的一个调控因子［34］；在糖尿病性视网膜变性中，抑制miR-34c的表达可促进神经再生和神经突起生长［35］。相反，过表达miR-210可促进感觉神经元轴突再生［36］，说明不同的miRNA具有不同的功能。

7 小结

miRNA在神经元轴突退行性病变中承担着重要角色，其表达量的高低可能会导致某些神经退行性疾病的发生。研究miRNA在神经系统中的表达及功能，不仅有助于促进miRNA与神经系统退行性疾病尤其是轴突退行性疾病的作用机制研究，更有助于疾病诊断标志物及相关药物的开发，也可为患者提供更多精细化的诊疗和预防方案。