支气管内曲霉球的临床特征分析*

蒋胜华，王继旺，查王健，姜鲁宁

（1.山东省济宁医学院附属医院呼吸内一科，山东济宁272100；2.江苏省人民医院呼吸内科，江苏南京210029）

临床研究

支气管内曲霉球的临床特征分析*

蒋胜华1，王继旺2，查王健2，姜鲁宁1

（1.山东省济宁医学院附属医院呼吸内一科，山东济宁272100；2.江苏省人民医院呼吸内科，江苏南京210029）

目的支气管曲霉球是一种新近定义少见的肺曲霉病，探讨该类型肺曲菌病的临床特点及诊疗策略，以期通过该研究提高对该病的认识水平。方法该研究通过确诊2例支气管内曲霉球及对文献发表的29例患者临床表现、影像特点、气管镜表现、诊断及治疗等进行回顾性分析。结果该疾病常见表现有咯血、咳嗽、咳痰，影像学多表现结节或实变影，气管镜表现：主要表现新生物及坏死物阻塞支气管腔，可伴有支气管内实质损伤（和/或）空腔性病变。该病诊断是经气管镜见管腔内新生的肿物或坏死组织，活检物组织病理发现特征性菌丝即可确诊。结论支气管内曲菌球是肺曲霉菌病的少见类型，气管镜是其诊断及治疗的关键措施，对于当抗真菌治疗无效、肺内病变无吸收甚至增大时，应警惕合并肺部肿瘤的可能。

支气管曲霉球；支气管镜；文献检索

近年来，恶性肿瘤、血液病、获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）、器官移植或自身免疫性疾病使用免疫抑制药物的患者数量在不断增多，肺部真菌感染的发病率呈增高趋势。在人的呼吸道，曲霉入侵后表现为腐生、变应原，或感染源，这取决于宿主的免疫状态。在免疫功能低下者，特别是中性粒细胞缺乏，曲霉感染可表现为侵袭性曲霉菌病（invasive pulmonarly aspergillosis，IPA），超敏者引起变应性支气管肺曲霉菌病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA），而在原有肺部空洞内则可寄生生长形成曲霉球。曲霉球按照其寄生的部位不同，分为：肺曲霉球、支气管内曲霉球和胸膜腔内曲霉球［1-2］。支气管内曲霉球其特征为曲霉菌（主要是烟曲霉）在支气管管腔内过度生长的一个特殊形式的真菌球［3］。鉴于支气管内曲霉球是一种更为不常见的肺曲霉菌病，笔者曾确诊了支气管内曲霉球合并肺部肿瘤2例。本文将近年来发表的文献来进行总结，分析该疾病的临床表现、影像特点、气管镜表现、诊断及治疗等进行回顾性分析，进一步探讨此类型肺曲菌病的临床特点及诊疗策略。

1　资料与方法

1.1一般资料

1.1.1病例1患者女，56岁，农民，既往身体健康。因“咳嗽、咯血2个月余”入院。当地医院胸部CT检查示左肺占位性病变，院外行气管镜检查示左舌叶管壁黏膜充血及条索状坏死物，病理检查示坏死组织。支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）培养结果为烟曲霉，当地医院给予“伏立康唑”治疗2周余，出现肝损害，遂停用伏立康唑，来本院就诊胸部CT，左肺上叶舌段支气管内高密度影，对比较前病变无明显变化（图1A）。神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）18.28 ng/ml，CYFRA21-1、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）大致正常。气管镜检查见左舌叶管腔内褐色胶冻样物阻塞管腔（图1B），活检病理结果示左肺舌叶送检组织广泛坏死，其中见大量曲霉丝，未见肿瘤细胞（图1C）。给予卡泊芬净抗真菌治疗（考虑肝损害），再次行气管镜检查，镜下示左肺舌叶管腔内仍有褐色胶冻样物阻塞管腔，较前无明显好转，再次给予活检清理管腔内物，病理结果示坏死组织中可见少量异型细胞团，结合免疫组织化学染色：免疫组化为CD56（+），CK5/6（-），CK7（-），P63（-），TTF-1（+），CK（+），Ki-67（+，20%～30%），结果考虑为神经内分泌肿瘤（图1D）。遂行电视胸腔镜下左肺上叶切除术，术后病理见左肺上叶舌段神经内分泌癌细胞伴大片坏死。诊断：左肺神经内分泌癌合并支气管曲霉球。

1.1.2病例2患者女，50岁，农民，既往身体健康。因“咳嗽、痰中带血1个月”入院。当地医院胸部CT示：右肺下叶背段占位，右侧少量胸水，两侧胸膜肥厚。肿瘤标志物：NSE 20.36 ng/ml、CYFRA21-1 5.02 ng/ml为轻度升高，CEA正常范围。患者肿瘤不能排除，入院后并行PET-CT示右肺下叶背段支气管阻断，其远端软组织肿块，有分叶，氟代脱氧葡萄糖代谢增高（图2A）。行支气管镜见右下叶背段开口见一球状新生物，背段管腔完全堵塞，予活检摘除球状物行组织病理（图2B）。气管镜活检病理示：（右下叶背段）退变坏死物中见少许退变异形上皮，组织中见霉菌丝（图2C）。再次行气管镜检查，背段活检示腺癌（图2D）；遂行胸腔镜右肺下叶切除术，术后诊断：右肺下叶腺癌（T2N2M0）。诊断：右肺腺癌合并支气管曲霉球。

1.2方法

本组研究主要采取文献检索的方法。支气管内曲霉球是一种新近定义少见的肺曲霉病，虽有个案报道，但未有文献将总结该疾病的特点、诊断方法及策略。本组经检索PubMed、EMBASE、Google Scholar、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方医学网，收集国内外发表截止日期为2015年6月31日的关于支气管内曲霉菌球的相关文献17篇共29例患者，加之本组确诊的2例共31例；进行回顾性分析这些患者的临床症状、基础疾病与危险因素、实验室检查、影像学、气管镜表现、诊断、治疗策略及预后等［3-19］，以期通过本研究提高对该病的认识水平。

图1　病例1

图2　病例2

2　结果

2.1文献检索结果

31例患者中，确诊良性病变为23例，合并肺部肿瘤为8例，16例患者有肺部基础疾病（肺结核、慢阻肺、异物和支气管扩张等）。临床症状表现为均有不同程度的咳嗽、咳痰、咯血和呼吸困难。咳嗽可表现为干咳，继发感染时出现脓性痰，伴发热。咯血多表现为间歇性痰中带血或少量咯血，出现大咯血2例；呼吸困难以气短为主，造成呼吸衰竭2例。这些症状为支气管曲霉球和原肺部疾病的叠加，多表现原发疾病加重，考虑为继发于肺部基础疾病的肺曲菌病。

2.2影像及气管镜表现

病变位于气管2例，左主支气管1例，左肺上叶11例，左肺下叶6例，右主支气管2例，右肺上叶3例，右肺中叶4例，右肺下叶2例。部位以上叶多见，CT检查直接征象为段或段支气管以上支气管腔内异常密度影，引起管腔阻塞。完全阻塞时表现为叶或段阻塞性肺不张。同时表现为陈旧性肺结核、异物、支气管扩张等合并疾病表现。其影像学形成机制可能是支气管基础病变、曲霉菌成团生长超过管腔内有限空间，导致管腔完全阻塞。气管镜主要表现：管腔内呈白色、黄绿色的坏死物，息肉或胶冻状物的肿物阻塞管腔，致部分肺不张。气管镜表现：主要表现新生物及坏死物阻塞支气管腔，外观呈息肉状、胶冻状和菜花样等；伴有支气管黏膜充血、水肿、肉芽组织增生，少数患者出现糜烂，合并溃疡性和伪膜性侵袭性气道曲霉、慢性坏死性肺曲霉菌病（chronic necrotizing pulmonary aspergillosis，CNPA）、变应性支气管肺曲霉菌病和肺曲霉球，表现为重叠综合征［20］。病变主要定位于段支气管，形成阻塞，当出现大气道内阻塞，可造成呼吸衰竭，严重时需要急诊支气管镜介入再通气道［17］。

3　讨论

曲霉菌广泛存在于人类的生活环境中，空气中的弥散曲霉菌孢子（2～3μm）可随气流吸入到下呼吸道。对于正常人体，由机械屏障、免疫屏障构成的“气道防御屏障”将其及时清除或灭活，从而不至于引起气道损伤或感染，健康人群中原发肺部曲霉菌感染是非常罕见的。然而，当这些机制（局部或全身）的减低或被破坏时，呼吸道曲霉菌黏附的机会显著增加，导致各种曲霉相关肺病发生。

肺曲霉球是肺曲霉菌感染常见的一种类型，由曲霉孢子进入呼吸道和侵入肺内已有的空洞或空腔，特别是肺上叶，形成真菌球样结构。大部分患者继发于支气管扩张、肺结核、韦格纳肉芽肿、结节病、肺囊肿的囊腔以及肺癌的癌性空洞等，其中肺结核是最常见的基础疾病。临床表现没有特异性，常见症状为咯血、咳嗽、呼吸困难和发热等，其中咯血为最常见的症状，影像学有“空气新月征”并随体位改变为曲霉球的典型征象。鉴于支气管镜、纵隔镜和胸腔镜下活检和PET-CT等新的诊断技术和方法的发展，使肺部真菌感染的确诊率有了很大提高。

支气管内曲霉球这一特殊形式的曲菌球，其诊断措施主要基于气管镜表现及组织病理［3］，镜下可见管腔内新生的肿物或坏死组织，可伴有支气管内实质损伤和/或空腔性病变，活检物组织病理发现特征性菌丝即可确诊。气管镜的价值不仅是确诊手段，同时给予镜下治疗清理曲霉球。非肿瘤患者可经介入治疗实现管腔再通，但不能排除或高度怀疑合并肿瘤者，则选择再次活检，甚至外科手术切除肺叶。8例合并肿瘤的患者镜下均为非典型肿瘤表现，组织病理查见曲霉菌，曲霉球只是气管镜偶然发现，所以部分患者诊疗过程颇为曲折。其中，5例第1次病理只见曲霉菌，抗真菌治疗后复查无明显好转，2例经再次气管镜活检确诊，1例因活检过程中活动性出血行肺叶切除病理确诊，肺穿刺活检1例，尸体解剖确诊1例。

总结气管镜检查在本病的诊断中有以下优点：①直观，可发现较具有特征的黄、白色息肉样物阻塞管腔；②可在病变部位直接取得病理活检标本、进行抽吸分泌物或灌洗培养，明确真菌及肿瘤；③行内镜下介入治疗，钳夹清理，摘除曲菌性坏死组织，减少曲菌负荷，必要时采用冻取等手段，经清理后气道仍阻塞者，应注意排除肿瘤可能。

鉴于曲霉球的影像病理机制：其影像学上可表现单个或肿块，可以没有新月征，其主要病变部位是在支气管或细支气管，可见在空洞内或空腔内曲霉菌丝组成的致密物质，而空洞壁多为呼吸道化生的上皮组织或慢性炎性肉芽组织，没有菌丝侵犯［21-22］。支气管内曲霉球的病理生理学发病机制可以归纳为：环境中曲菌孢子吸入，在支气管基础疾病（包括肿瘤生长）部位造成阻塞黏液和纤维素分泌增多，利于曲霉定植和侵袭性生长，曲霉菌内毒素和溶蛋白酶引起组织坏死，加剧管腔局部机械屏障破坏、免疫防御功能受损，出现咳嗽和咯血的症状。另外，当肿瘤细胞侵犯支气管，在管腔内生长，导致局部机械屏障破坏、免疫防御功能受损；同时，肺癌组织内新生小血管较多，癌组织易坏死、阻塞管腔，导致刺激性咳嗽，而引起癌组织损伤而致出血，严重时血管破裂，出现较大量咯血。

国外学者认为支气管内曲菌球通常可认为是非侵袭性曲菌病［3］，其特征由曲霉菌（主要是烟曲霉）在支气管管腔内过度生长，并将其称为一个特殊形式的真菌球，可伴有支气管内实质损伤和/或空腔性病变。与此同时，国内也有学者提出“气道曲菌球”这一相似概念。镜下表现为气道内肿块或结节，病理学检查均在慢性肉芽肿性炎症组织中发现曲霉菌丝，是曲霉侵袭程度较轻的一种表现形式［18］。可见，两者在病理本质上是一致的，对于其属于侵袭性或非侵袭性的认识尚未形成一致。目前尚没有指南或共识对支气管内曲菌球给予明确、统一定义，笔者更倾向于非侵袭性。

另外，文献将肺叶切除术后者由于残端缝合线周围的肉芽组织形成出现曲霉菌的感染，也归为支气管曲霉球，但更多的学者将其定义为支气管残端曲霉病（bronchial stump aspergillosis，BSA），对于此类患者，笔者未纳入研究。

目前，肺真菌病的治疗包括：药物治疗、经纤支镜治疗及手术治疗。23例良性病变经气管镜清理治愈14例，介入联合药物治疗6例，外科手术3例。合并肿瘤患者，有5例患者在诊疗过程中使用抗真菌药物，包括伊曲康哇、伏立康唑或二性霉素B，有2例患者先抗曲菌治疗，部分好转后进一步手术切除。鉴于药物很难达到气道内杀灭曲霉菌，其支气管内曲霉球往往合并基础疾病，考虑单纯药物抗霉菌治疗效果不确切，应联合采用镜下介入治疗或外科手术。对于单纯支气管曲霉球，可以选择气管镜介入治疗进行清理曲菌性坏死组织，经清理后气道仍阻塞者，则首先选择外科手术，这样既可提供确诊依据，又可完整清除感染病灶。

综上所述，支气管内曲菌球是肺曲霉菌病的少见类型，常见表现有咯血、咳嗽和咳痰，影像学多表现为结节或实变影，经气管镜组织活检且显微镜下见典型曲菌丝即可确诊。对于首次支气管镜下活检为曲菌感染，当抗真菌治疗无效、肺内病变无吸收甚至增大时，应警惕合并肺部肿瘤的可能，应行多次、多点活检，防止肿瘤及曲菌两者并存时的漏诊和误诊［23］。对于单纯支气管曲霉球，可以选择气管镜介入治疗进行清理曲菌性坏死组织，经清理后气道仍阻塞者或不能排除肿瘤者，则首先选择外科手术。

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（吴静编辑）

Clinical analysis of endobronchial aspergilloma*

Sheng-hua Jiang1，Ji-wangWang2，Wang-jian Zha2，Lu-ning Jiang1
（1.Department of Respiratory Medicine，the Affiliated Hospital of Ji'ning Medical University，Ji'ning，Shandong 272100，China；2.Department of Respiratory Medicine，Jiangsu Provincial People's Hospital，Nanjing，Jiangsu 210029，China）

Objective To discuss the clinical feature of endobronchial aspergilloma approach strategy for diagnosis and therapy.Methods 2 cases of endobronchial aspergilloma were diagnosed and literature review were made in this study.The clinical manifestation，bronchoscopic characters，imaging performances were retrospectively studied. Results The most common complaint was bloody sputum or mild hemoptysis，and chest CT usually revealed a soft tissue mass shadow with the increasing popularity of flexible bronchoscopy，it is being recognized as a necrotic mass causing bronchial obstruction，with or without a parenchymal lesion in cavity.Conclusions Bronchoscopy maybe is the key approach to detect endobronchial aspergilloma.It should be alert to lung cancer when antifungal therapy is not effective and the lesions have no reduction or even increasing.

endobronchial aspergilloma；bronchoscopy；bibliographic retrieva

R 379.6；R 768.1

B

10.3969/j.issn.1007-1989.2016.02.017

1007-1989（2016）02-0070-05

2015-09-08

济宁市科技局基金（No：2012jnnk02；No：2013jnwk54）；济宁医学院青年基金（No：JYQ2011KM061）

姜鲁宁，E-mail：fyhy3069@163.com