强化他汀治疗急性脑梗死的疗效及安全性

王少君　刘　建　马　海　刘连峰　霍金莲　刘永宏　彭国光

(延安大学咸阳医院神经内科，陕西　咸阳　712000)

强化他汀治疗急性脑梗死的疗效及安全性

王少君刘建马海刘连峰霍金莲刘永宏彭国光1

(延安大学咸阳医院神经内科，陕西咸阳712000)

〔摘要〕目的探讨强化他汀治疗急性脑梗死(ACI)的疗效和安全性。方法发病6 h内不符合溶栓治疗的ACI患者，随机分为对照组和强化组，并进一步依据入院时美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评分将各组分为3个亚组：轻度组(NIHSS≤5分)，中度组(NIHSS评分6～13分)，重度组(NIHSS评分≥14分)。强化组入院后即刻予负荷剂量阿托伐他汀80 mg，此后按40 mg/d剂量继续服用阿托伐他汀治疗90 d；对照组发病后1 w开始服用阿托伐他汀(商品名立普妥，辉瑞制药公司，每粒10 mg，下同)10 mg，按10 mg/d剂量继续服用阿托伐他汀治疗90 d。随访两组90 d主要终点指标是发病后3个月临床预后(改良Rankin量表modified Rankin Scale，mRS)评分及严重不良反应发生情况；次要终点指标是发病1 w时神经功能恶化发生率和梗死体积。结果强化组临床预后不良(mRS≥4分)者较对照组减少(7.3%，14.6%，χ2=0.029，P<0.05)；强化组临床预后良好(mRS<2分)者较对照组增加(63.4%，46.3%)，有好转趋势，但差异无统计学意义(χ2=1.824，P>0.05)；亚组分析提示轻、中度脑卒中强化他汀治疗可分别改善临床良好预后比率23.1%和18.1%(P<0.05)。强化组早期神经功能恶化发生率较对照组明显降低(14.6%，34.1%，χ2=4.325，P<0.05)。治疗1 w时，强化组梗死体积与对照组相比，梗死体积有减少趋势〔37.4(12～101.8)，54.1(13～113.3)〕，但差异无统计学意义(Z=-4.324，P>0.05)。至随访结束两组不良反应发生情况相似，没有因他汀类药物的不良反应而需停药者，且两组颅内出血的风险相比无明显增加。结论早期强化他汀治疗可减少ACI早期神经功能恶化的发生，改善3个月时ACI患者不良预后，改善轻、中度脑卒中临床良好预后比率，随访期间未发生严重不良反应。

〔关键词〕急性脑梗死；阿托伐他汀；神经保护作用

研究证实他汀可有效减少缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作复发〔1〕，而他汀类药物除了调脂作用外，还具有抗炎、抗氧化应激、改善内皮细胞功能、抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制血小板聚集和血栓形成、减少缺血/再灌注损伤、促新生血管形成、稳定动脉粥样硬化斑块等多效应作用，提示他汀可具有神经保护作用。他汀已在缺血性脑卒中的急性期治疗中显示出有益作用〔2〕。研究表明脑卒中急性期终止他汀治疗可增加死亡率，使预后恶化〔3〕；脑卒中前或急性期使用他汀类药物可以减少死亡率和改善功能，并且存在时间-剂量效应关系，治疗越早，剂量大，预后改善愈佳〔4〕；但多为观察性研究，关于脑卒中急性期他汀应用的临床前瞻性应用研究很少，且结论不一致〔5～7〕，而这可能与他汀起始使用时间有关〔7〕。早期积极强化他汀治疗能否使发病6 h内急性脑梗死(ACI)患者获得更大临床效益，目前尚无报道。本实验首次以发病6 h内的ACI患者为研究对象，探讨强化他汀治疗ACI的安全性和有效性。

1资料和方法

1.1研究对象资料来源于2011年1月至2012年12月于延安大学咸阳医院神经内科住院，发病<6 h不符合溶栓治疗的ACI患者。具体纳入标准：年龄18～80岁，临床诊断为急性缺血性脑卒中(符合2010中国急性缺血性脑卒中诊疗指南制定的缺血性脑血管病诊断标准)，头颅CT排除脑出血；发病<6 h；签署知情同意书。排除标准：①入院前1 w内服用他汀类药物；②已知对他汀不耐受或对羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂过敏；③严重肾功能不全(血清肌酐值>3 mg/dl或264 μmol/L)；④合并恶性肿瘤或任何其他终末期疾病；⑤肝硬化，慢性肝病，活动性肝病或肝功能不全，或谷草转氨酶、谷丙转氨酶>3倍正常参考值上限；已诊断肌病，或肌酶升高(肌酸激酶>3倍正常参考值上限)；⑥已进行溶栓治疗患者；⑦既往脑卒中史，遗留后遗症(mRS>2分)；⑧妊娠、哺乳，或未采用任何避孕措施的育龄妇女；⑨患者或家属拒绝参与实验。本研究已经得到我院伦理委员会的批准，患者参与实验前均由患者本人或其直系亲属签署知情同意书。研究药物从我院药剂科获得，本实验设计、执行及资料分析与药物生产商无关。本研究的临床评分及头颅核磁共振检查为盲评，评估医师均经过NIHSS、mRS量表标准化培训，且评估医师为不直接参与临床试验的具有丰富经验的高级职称人员参加。

1.2研究方法

1.2.1分组及给药从2011年1月至2012年12月共纳入符合上述条件ACI患者82例。将82例入选对象随机分为：①对照组41例，男20例，女21例，年龄38～78〔平均(62±9)〕岁；②强化组41例，男19例，女22例，年龄40～80〔平均(64±8)〕岁。参照Elkind等〔8〕研究，进一步依据入院时NIHSS评分将0～5分患者归入轻度卒中组，NIHSS评分6～13分患者归入中度脑卒中组；NIHSS评分≥14分归入重度脑卒中组。具体方案如下：发病6 h内不符合溶栓治疗的ACI患者，随机分为对照组和强化组；强化组入院后即刻予负荷剂量阿托伐他汀80 mg，此后按40 mg/d剂量继续服用阿托伐他汀治疗90 d；对照组发病后1 w开始服用阿托伐他汀(商品名立普妥，辉瑞制药公司，每粒10 mg，下同)10 mg，按10 mg/d剂量继续服用阿托伐他汀治疗90 d，对照组发病后1 w内不予他汀治疗。所有患者均予阿司匹林100 mg/d和(或)氯吡格雷75 mg/d，同时予控制血压和血糖、对症治疗等药物治疗。两组除阿托伐他汀使用的不同外，其他联合用药的种类和剂量无明显差别。

1.2.2观察指标82例入选ACI患者均于入院后即刻抽血检测血常规、凝血系列、肾功、血糖、电解质，第2天清晨空腹抽取肘静脉血16 ml，以3 000 r/min离心30 min，分离得到血清样本，空腹检测：总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及肝功、肌酶谱；入院后即刻行头颅CT扫描排除脑出血，发病后1 w行头颅核磁共振弥散加权成像检查，由一位不参与临床试验的具有经验的神经放射专家明确梗死灶位置和大小。出院后随访90 d，观察记录两组发病后1 w NIHSS评分及梗死灶体积，3个月时mRS评分情况。随访观察两组不良反应发生情况，包括：症状性脑出血，消化道反应(腹痛、腹胀、恶心、纳差)、谷丙转氨酶(ALT)升高、过敏反应、肌酸激酶(CK)升高、肌肉疼痛、肌肉溶解。

1.2.3临床结局评定发病1 w时神经功能缺损症状采用NIHSS评分来评价，发病后3个月的临床转归则采用mRS评价。发病1 w时梗死体积通过头颅磁共振弥散加权成像评价。治疗后NIHSS评分增加≥4分视为临床恶化。mRS 0～1(mRS<2分)定义为临床预后良好；mRS≥4分定义为临床预后不良〔9〕(重度残疾和死亡)。 安全性方面：症状性脑出血(脑出血引起的NIHSS增加≥4分)及死亡率。患者在试验期间如出现由服用阿托伐他汀引起严重不良反应(包括严重消化道反应、ACT或CK升高超过正常参考值上限3倍、过敏性休克、肌溶解或其他导致必须停用阿托伐他汀的情况)，立即停药并进行临床观察处理。

1.3统计学方法采用SPSS17.0统计学软件，组间差异性比较行t检验、Mann-WhitneyU检验、χ2检验或Fisher精确检验。

2结果

2.1一般临床资料比较两组患者性别比例、年龄、吸烟人数、冠心病、心房纤颤、既往脑卒中史、高血压、糖尿病患病人数及血脂水平、基线NIHSS评分、入院时收缩压等差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

2.2临床疗效出院后随访90 d，观察记录mRS评分，结果强化组临床预后良好者(mRS<2分)为63.4%；对照组预后良好者为46.3%，有好转趋势，但差异无统计学意义(χ2=1.824,P=0.057)；但亚组分析提示轻、中度脑卒中强化他汀治疗可分别改善临床良好预后比率23.1%和18.1%；两组重度脑卒中无1例临床预后良好者。强化组临床预后不良者为7.3%；对照组预后不良者为14.6%(P<0.05)；亚组分析提示两组轻度卒中无1例临床预后不良者，中、重度脑卒中强化他汀治疗可分别使临床预后不良者比率降低8.1%和28.5%(P<0.05)。见表2。发病1 w内强化组临床恶化发生率较对照组明显降低(P<0.05)。亚组分析提示轻、中度脑卒中强化他汀治疗可分别使临床恶化发生率较对照组明显降低，重度脑卒中强化他汀治疗可使临床恶化发生率较对照组降低14.3%，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。强化治疗组治疗1 w时梗死体积较对照组有减少趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)；各亚组分析提示各组患者梗死体积均有减少趋势，但差异同样无统计学意义。见表4。

表1　两组患者基线特征(n=41)

2.3安全性与不良反应症状性脑出血2例，强化组1例，对照组1例，均出现在重度脑卒中(均为大面积脑梗死)患者，无1例死亡病例。随访期间未发生他汀所致严重不良反应。强化组有3例出现轻度消化道反应，对照组有2例出现轻度现消化道反应，继续服药后症状消失；两组各有2例出轻度谷丙转氨酶升高(小于正常参考值上限3倍)；两组均未出现过敏反应、肌酸激酶升高、肌肉疼痛和肌肉溶解。两组不良反应发生率无显著差异(χ2=1.237,P=0.97)。

表2　两组患者90 d时mRS评分〔n(%)〕

表3　两组患者发病1 w内神经功能恶化发生情况〔n(%)〕

表4　入院1 w时两组患者梗死体积〔中位数(四分位数)，ml〕

3讨论

本研究首次表明发病6 h内ACI患者强化他汀治疗较常规他汀治疗组相比，临床预后不良患者减少，改善了患者不良预后；早期神经功能恶化发生率明显降低。值得注意的是亚组分析提示轻中度脑卒中强化他汀治疗可提高临床良好预后比率。

近年来越来越多研究表明缺血性脑卒中急性期使用他汀具神经保护作用，改善患者预后〔10〕。几项观察性研究指出脑卒中前和脑卒中后早期使用他汀类药物可以减少死亡率和改善功能预后〔11〕；他汀还可减少脑卒中后死亡率，并减少住院期间脑卒中恶化进展〔8〕；减少梗死大小及改善预后〔12〕。本研究结论与其基本一致，且发现强化他汀治疗可明显提高轻中度脑卒中患者临床良好预后比率，但发现两组间梗死体积变化无明显差异。目前认为他汀在缺血性脑卒中急性期获益的机制，与其降脂作用无关，其获益的主要原因是具有快速、不依赖于降低低密度脂蛋白的神经保护作用。他汀在脑卒中急性期神经保护作用相关的多效性作用主要与内皮一氧化氮合酶表达上调相关，该酶上调可以改善内皮功能、减少血栓形成和增加组织纤溶酶原激活物的表达〔2〕。他汀通过增加内皮性一氧化氮合酶表达导致血管内一氧化氮含量增加，从而促进血管平滑肌松弛，诱导血管扩张和增加脑血流〔13，14〕。他汀可促进新生血管生成，改善侧支循环及脑灌注〔15～17〕，可促进神经再生，减少自由基生成，保护神经元免受细胞毒性损害〔18〕。另外，他汀还可降低促炎症细胞因子的表达和降低黏附分子的表达。而急性脑缺血后细胞毒性效应突出，因此强化他汀改善脑梗死预后机制可能与他汀的上述作用有关，但这需要在进一步的试验中证实。随访期间两组间药物不良反应发生无明显差异，强化组没有因药物不良反应而需要减药或者停药者，强化治疗组出血风险无明显增加，说明强化他汀治疗是安全的。

4参考文献

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〔2014-12-31修回〕

(编辑赵慧玲/曹梦园)

通讯作者：彭国光(1944-)，男，教授，主任医师，博士生导师，主要从事脑血管病和神经系统变性疾病的研究。

〔中图分类号〕R541.4

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)10-2376-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.028

1重庆医科大学附属第一医院神经内科

第一作者：王少君(1974-)，男，副主任医师，硕士，主要从事脑血管病和帕金森病的研究。