丁苯酞改善Binswanger病患者脑血管反应性及认知功能的临床研究

周　瑜，梁静静，曾艳平，罗　瑛，黄兴汉，卢祖能

丁苯酞改善Binswanger病患者脑血管反应性及认知功能的临床研究

周瑜*，梁静静，曾艳平，罗瑛，黄兴汉，卢祖能

武汉大学人民医院神经内科，武汉 430060

[摘要]目的探讨丁苯酞对Binswanger病患者脑血管反应性及认知功能的影响。方法将60例Binswanger病患者随机分为治疗组和对照组，每组30例，对照组给予长春西汀注射液静滴，治疗组在此基础上给予丁苯酞软胶囊口服，200 mg/次，3次/d；疗程为2周。治疗前后应用经颅多普勒超声屏气试验评价脑血管反应性，同时进行P300数据采样和MMSE、HDS量表评分以及疗效评价。结果丁苯酞治疗后大脑中动脉的平均流速和血管反应性显著改善，治疗组治疗前、后P300波潜伏期及P300波幅比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；MMSE和HDS量表评分显著改善，治疗组有效率为73.3%，明显高于对照组的46.7%，差异有统计学意义(P<0.05)。结论丁苯酞治疗Binswanger病安全有效。

[关键词]Binswanger病；脑血管反应性；认知功能；事件相关电位P300；丁苯酞

0引言

进行性皮质下动脉硬化性脑病(Binswanger disease，BD)是一种慢性进行性脑病，其主要病变在大脑白质，临床主要表现为高血压、卒中发作史和慢性进行性痴呆，是血管性痴呆的重要类型。随着神经影像学的发展，BD引起越来越多的关注。BD的病因和发病机制尚不明确，目前没有特效治疗方法。丁苯酞(dl-3n-butyphthalide，NBP)是一种新型的卒中治疗药物，有多种作用机制，本研究旨在探讨丁苯酞软胶囊治疗BD患者的临床疗效及相关作用机制。

1资料与方法

1.1临床资料选取2012年1月至2014年12月在我院神经内科及干部病房住院的BD患者60例，随机分为对照组和治疗组。治疗组30例，男18例，女12例，年龄58～87岁，平均65.6岁；对照组30例，男17例，女13例，年龄56～88岁，平均65.2岁。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。诊断标准：BD诊断参考郭志洪等提出的诊断标准[1]：①有高血压(或血压不稳定) 病史的中、老年人；②认知障碍；③多数潜隐起病,逐渐进展加重；④有累积出现的神经体征:如运动、感觉障碍或仅有腱反射亢进、病理征阳性；⑤影像学标准；⑥除外Alzheimer病(AD)、脑白质疏松、正常颅压脑积水、多发性硬化、缺氧性脑病、一氧化碳中毒性脑病和放射性脑病等白质变性疾病。排除标准：伴有严重神经功能缺损(如失语、失认)的患者；严重抑郁症和精神病患者；严重胃肠疾病患者；合并有肝、肾、内分泌等系统原发性疾病者；过敏体质患者。

1.2方法患者除给予常规控制血压、神经营养药物治疗及康复治疗外，对照组予长春西汀30 mg+500 mL生理盐水静脉滴注，1次/d，连用14 d，治疗组在对照组基础上口服丁苯酞软胶囊(消旋-3-正丁基苯酞)，200 mg/次，3次/d。临床试验通过我院伦理委员会审核，患者签署知情同意书。

1.3观测指标及检测方法

1.3.1经颅多普勒超声屏气试验评价脑血管反应性(CVR)采用德国EME公司TC2020型双通道TCD仪。所有患者均采用仰卧位，参照Aaslid等[2]的方法进行测定。使用手控2 MHz脉冲探头固定于双侧颞窗，取得清晰稳定的大脑中动脉(MCA)信号，取样深度50～60 mm，记录双侧MCA的收缩及舒张期血流速度(Vs及Vd)，计算平均流速Vm[Vm=(Vs+2Vd)/3]及脉动指数PI[PI=(Vs-Vd)/Vm]。屏气试验的方法为患者平卧平静呼吸4～5 min，于自然吸气末开始屏气，观察TCD频谱，记录最高平均流速和屏气时间。屏气指数(BHI)通过下列公式计算：BHI=(Vm′-Vm)/Vm×100÷屏气秒数(Vm′为屏气后MCA最高平均血流速度，Vm为屏气前MCA平均血流速度)，两侧血管检查至少间隔10 min。进行试验前受试者均进行屏气练习，能正确配合试验。

1.3.2事件相关电位P300检测采用丹迪公司生产的Key Point肌电/诱发电位仪，按照国际10～20系统安放电极，Fz、Cz、Pz作记录点，参考电极置于A1和A2，电极于皮肤间阻抗<5 kΩ。受试者先行预测试，待受试者明确方法后，平卧于检查床上，放松、闭目并集中注意，通过耳机给予2种声刺激，高频纯音2 000 Hz作为靶刺激，触发率占20%；低频纯音1 000 Hz作为非靶刺激，触发率占80%，要求受试者能明确分辨这两种不同频率的刺激音响并做出反应，记录下P300的波潜伏期、波幅作为分析指标。

1.3.3采用简易智力状态检查量表(MMSE)和长谷川痴呆量表(HDS)进行认知功能受损程度的临床评价测试由经过专门培训的固定人员在相同时间点及安静条件下测查。

1.4疗效评估有效：症状减轻，生活基本自理，各量表评分平均提高5分以上；无效：症状无改变或病情加重，量表评分无明显改变(<5分)。

1.5安全性评估患者定期复查肝、肾功能，监测血压、心率。

2结果

2.1丁苯酞对BD患者大脑中动脉(MCA)平均流速(Vm)、脉动指数(PI)及屏气指数(BHI)的影响丁苯酞治疗组与对照组Vm、PI及BHI结果见表1。与治疗前以及对照组治疗后比较，丁苯酞治疗组MCA的平均流速显著增加，血管脉动指数降低，患者屏气指数提高，患者的脑血管反应性得到改善。

表1　两组患者治疗前后Vm、PI及BHI比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.2丁苯酞对BD患者事件相关脑电位P300的影响两组患者分别在治疗前后检测事件相关脑电位P300的波潜伏期和波幅。丁苯酞治疗后P300波潜伏期缩短，波幅增高。见表2。

表2　两组患者治疗前后P300比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.3丁苯酞治疗对BD患者认知功能的影响与治疗前及对照组治疗后比较，丁苯酞治疗后MMSE和HDS评分明显增加，表明患者认知功能改善。见表3。

表3　两组患者治疗前后MMSE和HDS评分比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.4两组患者临床疗效的比较治疗后两组患者的疗效比较见表4。

表4　两组患者治疗后疗效比较(例)

注：与对照组比较，*P<0.05

2.5安全性的评估定期对两组患者进行肝肾功能的检查，测量血压、心率，未发现明显的改变。

3讨论

临床上BD患者普遍存在较严重的认知功能障碍，患者首先表现为以记忆障碍为主，呈渐进性认知功能障碍，最终发展为痴呆。目前对BD尚无理想的治疗药物，因此，如何改善BD患者的认知功能，延缓其病情的进展，已成为临床医生所关心的一个问题。目前认为，高血压所致颅内小动脉和深穿支动脉硬化、管壁增厚及脂肪透明变性是BD的主要发病机制。BD患者由于脑动脉硬化，脑血管舒缩能力降低，血液流变学异常可引发脑血管终末段缺血，从而导致局部缺氧、脑室周围水肿、酸中毒等改变，并且形成恶性循环，所以从治疗学角度调整脑血管反应性和血液流变学异常可能预防和延迟患者痴呆的发生[3]。

脑血管反应性是脑血管在各种舒张或收缩因素的作用下能够舒张或收缩的能力，血管反应性可用来评价脑血管储备能力。通过检测脑血管反应性的强弱程度，可以评价脑血流动力学的改变，对脑血管病的早期诊断、治疗以及预后评价均具有重要临床意义。目前有3种测试方法用于检测脑血管反应性：屏息法、CO2吸入法、乙酰唑胺法。屏气试验可作为评价血管舒缩反应的首选方法[4]。

经颅多普勒超声(TCD)现已成为检查脑血管反应性的最常用手段，而且简便、无创、费用低，TCD屏气试验检测在正常及病理情况下血流动力学状态是稳定有效的[5]。脉动指数(PI)是TCD的重要参数，主要评价动脉的顺应性和弹性，可反映被检测脑血管阻力的变化。PI值增高，提示CVR减低，自动调节功能受损，血流储备能力下降[6]。本研究应用TCD屏气试验检测大脑中动脉的平均流速、脉动指数及屏气指数，发现丁苯酞软胶囊治疗后MCA平均流速较对照组明显增快，脉动指数降低，屏气指数增高，反映脑血管反应性的提高及自动调节功能的恢复。

MMSE和HDS量表评分结果显示，丁苯酞治疗后的评分较对照组显著提高，患者的认知功能明显改善。BD患者中，反映认知功能活动的识别波，如N2、P300的潜伏期较健康对照组明显延长，P300波幅降低，波形不整[7],事件相关电位(ERP)中这些电位变化可以较客观地以脑电活动的方式反映BD患者大脑的认知功能状态。本研究发现，丁苯酞软胶囊治疗后，BD患者P300波潜伏期较对照组显著缩短，P300波幅明显增高，表明脑组织电生理功能的改善。

丁苯酞改善BD患者的认知功能可能与下列机制有关。丁苯酞可增加缺血区域毛细血管的数量，改善微循环，增加脑灌注，从而增加组织能量代谢，降低脑损伤[8]。丁苯酞可从形态和功能方面对线粒体发挥保护作用，从而保护受损的神经细胞[9]。在慢性脑供血不足模型中，丁苯酞抑制组织的氧化损伤，减少神经元的损伤、白质病变，抑制海马星型胶质细胞的激活，增加乙酰胆碱的合成，从而改善认知缺损[10]。BD患者脑血管反应性降低，说明脑循环障碍，自动调节功能受损，血流储备能力下降；脑血管反应性可反映侧支循环开放情况，侧支循环开放越多，脑血管反应性越高[11]。本研究表明，丁苯酞可增加脑血管的血流速度，提高脑血管的反应性，从而改善脑组织的供血，改善组织功能代谢，增进患者的认知功能。

综上所述，本研究表明丁苯酞对于BD患者的治疗是安全有效的。

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Clinical study on dl-3n-butylphthalide in improving cerebrovascular reactivity and cognitive function in patients with Binswanger disease

ZHOU Yu*,LIANG Jing-jing,ZENG Yan-ping,LUO Ying,HUANG Xing-han,LU Zu-neng

(Department of Neurology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effects of dl-3n-butylphthalide on cerebrovascular reactivity and cognitive function in patients with Binswanger disease (BD).MethodsSixty patients with BD were randomly assigned into treatment group and control group,30 patients in each group.Both groups were given vinpocetine intravenously once a day for two weeks,and treatment group were also given dl-3n-butylphthalide orally,200 mg once,3 times a day.Transcranial color Doppler ultrasound and breathing-holding test were used to detect the mean velocity of double side middle cerebral artery (MCA) and cerebrovascular reactivity.The therapeutic effects were measured with Event-related potential P300,MMSE and HDS.ResultsThe mean velocity and cerebrovascular reactivity of MCA were improved after dl-3n-butylphthalide treatment.The latency of P300 was reduced and the amplitude of P300 was increased in treatment group compared with patients before treatment,and the scores of MMSE and HDS were also improved obviously after treatment.The total effective rates of dl-3n-butylphthalide and control group were 73.3% and 46.7% respectively (P<0.05).ConclusionDl-3n-butylphthalide has therapeutic potential in the treatment of Binswanger disease.

Key words：Binswanger disease;Cerebrovascular reactivity;Cognitive function;Event-related potential P300;Dl-3n-butylphthalide

收稿日期：2015-09-21

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201605013