艾迪联合低分子肝素防治晚期癌症高凝状态的临床研究

张琇文　邵　怿　张欣欣　朱　丹

200122 上海长航医院



艾迪联合低分子肝素防治晚期癌症高凝状态的临床研究

张琇文邵怿张欣欣朱丹

200122 上海长航医院

【摘要】目的观察益气活血中成药联合低分子肝素对晚期肿瘤高凝状态的影响。方法将60例患者随机分为治疗组和对照组，各30例。对照组用低分子肝素，治疗组在对照组基础上加用艾迪注射液，14天为一个疗程，两组均治疗2个疗程后观察血小板计数、凝血机制、纤溶指标、生存质量及中医症状。结果治疗后FDP、D-二聚体，FBG两组均下降，组内比较差异有统计学意义(P<0.05)；组间治疗后比较，治疗组较对照组下降更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。血小板计数两组治疗后略有下降，PT、APTT、TT治疗后略有延长，但差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后治疗组和对照组生活质量改善率分别为73.3%和40.0%，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组和对照组中医证候改善率分别为76.7%和43.3%，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后治疗组在 “神疲、乏力、自汗、懒言、刺痛、肢体麻木”中医证候评分均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论艾迪联合低分子肝素治疗晚期肿瘤患者的高凝状态有较好疗效，未增加出血风险，并能提高生活质量。是一种有临床应用前景的综合治疗方法，值得进一步推广和研究。

【关键词】晚期癌症；高凝状态；中西医结合疗法

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:842～845)

高凝状态贯穿于癌症患者病情的始终，随着病程的发展，晚期癌症患者尤其容易并发静脉血栓，导致病情进展[1-2]。中医认为血瘀、血脉不通是肿瘤的主要病机[3]。晚期癌症患者的高凝状态，其病因病机主要为“气虚血瘀”。在此理论指导下，我们认为针对晚期肿瘤患者的高凝状态采用益气活血之法联合低分子肝素的治疗方法有望取得较好的疗效。

艾迪注射液由斑蝥、人参、黄芪、刺五加等精制而成，具有益气活血、消瘀散结的抗肿瘤作用。因此我们选用艾迪注射液联合低分子肝素治疗晚期癌症患者的高凝状态，观察其对凝血机制、纤溶指标、中医症状及生活质量的影响。

1资料与方法

1.1一般资料

研究对象共包括60例晚期癌症患者，均为2014.1-2015.3上海长航医院肿瘤科收治的住院患者。所有患者均符合相应的中西医诊断标准、病例纳入标准及排除标准。采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组。治疗组30例，男性13例，女性17例；平均年龄(69.73±9.97)岁；肺癌10例，肠癌6例，胃癌5例，乳腺癌4例，前列腺癌2例，其他3例。对照组30例，男性15例，女性15例；平均年龄(70.37±9.22)岁，肺癌9例，肠癌7例，胃癌6例，乳腺癌3例，前列腺癌3例，其他2例。两组患者治疗前一般资料无明显差异，具有可比性，见表1。

表1　治疗前2组患者一般资料比较(例，%)

中医临床症状体征包括：气短，神疲，乏力，自汗，懒言，刺痛、痛有定处、拒按，脉络瘀血，癥积，舌质紫暗、舌体瘀斑、瘀点，肢体麻木或偏瘫10项。两组患者在治疗前进行比较，10项中医证候评分比较无显著差异，具有可比性。症状按4分制进行评分：正常为0分，轻为1分，中为2分，重为3分。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准依据《新编常见恶性肿瘤诊治规范》[4]中关于实体瘤诊断标准及国际抗癌联盟(International Union against Cancer,UICC)制定的TNM分期[5]。

1.2.2中医辩证分型标准参照《中药新药临床研究指导原则》[6](2002年)中的气虚血瘀诊断标准拟定。具备主症2项及次症1项即可诊断。

1.3病例纳入标准

①经病理学组织和/或细胞学检查确诊恶性肿瘤患者；②中医诊断符合中医证候诊断标准：气虚血瘀证；③2个月内未行放化疗，预计生存期≥2个月；④年龄18岁以上，性别不限；⑤心、肝、肾功能无明显异常，心电图基本正常；⑥化验指标提示存在高凝状态：血小板计数升高，凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)缩短，纤维蛋白原(FBG)升高，纤溶指标：D-二聚体、FDP升高。⑦自愿入组参加，依从性好，能配合试验观察。

1.4排除标准

①不符合气虚血瘀证诊断标准者；②妊娠、哺乳期妇女；③有活动性出血、中枢神经系统损伤和出血、血小板减少、近期手术。④患有不易控制的神经、精神疾病或精神障碍，依从性差，不能配合和叙述治疗反应者；⑤同时参加其他临床试验者；⑥同时应用其他中药制剂者，包括中药成药、汤药、针剂；⑦肝癌病例有出血倾向，不纳入研究。

1.5研究方法

1.5.1病例数及分组本次研究共观察病例60例。采用随机对照临床研究方法，将符合纳入标准的晚期癌症患者纳入研究，并将病例随机分为治疗组(30例)及对照组(30例)。

1.5.2用药方法对照组：皮下注射低分子肝素钠(齐鲁)5 000 IU/次，每天2次，14天为1个疗程。2个疗程评价疗效。

治疗组：在对照组基础上，加用艾迪注射液50 ml(贵州益佰制药有限公司生产)溶于5%葡萄糖注射液或0.9%生理盐水250 ml中，1日1次。

允许的伴随治疗：包括骨转移癌的膦酸盐治疗、疼痛的止痛治疗及必要的营养支持治疗(氨基酸、葡萄糖、电解质、维生素)。

禁止的伴随治疗：其他中草药抗肿瘤治疗。

停药指征：出现皮下出血或内脏出血。

1.6观察指标

1.6.1实验室检查采集患者治疗前后外周血标本(清晨空腹静脉血),应用ACL TOP全自动血凝仪检测PT、APTT、TT及FBG；采用ELISA法检测D-二聚体、FDP。各指标正常值分别为：PT:11～15 s;APTT:24～45 s;TT:14～21 s;FBG:2～4 g/L;D-二聚体:0～0.3 mg/L;FDP:0～7.0 μg/ml。

1.6.2生活质量评分参照Karnofsky评分法(KPS，百分法)治疗后较治疗前KPS评分增加≥20分为显效，增加≥10分但<20分为有效，治疗后比治疗前无提高为无效。生活质量改善率为显效+有效。

1.6.3中医证候疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》证候积分：气短，神疲，乏力，自汗，懒言，刺痛、痛有定处、拒按，脉络瘀血，癥积，舌质紫暗、舌体瘀点、斑，肢体麻木这10项中医证候积分总和。

证候积分减少率=(治疗前证候积分-治疗后证候积分)/治疗前证候积分×100%

临床痊愈：临床证候消失或基本消失，证候积分减少95%。显著改善：临床证候明显改善，证候积分减少≥70%。部分改善：临床证候均有好转，证候积分减少≥30%。无改善：临床证候无明显好转，甚则加重，证候积分减少不足30%。

1.6.4中医症状和体征指标每个症状和体征均做单独评价，依据具体情况选择合适的疗效判定方法。

1.7统计学分析

应用SPSS 15.0统计软件进行数据统计分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验或Fisher精确概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1血小板、凝血机制、纤溶指标

治疗后FDP、D-二聚体，FBG两组均下降，组内比较差异有统计学意义(P<0.05)；组间治疗后比较，治疗组较对照组下降更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。血小板计数两组治疗后均有下降，组内比较差异有统计学意义(P<0.05)，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组PT、APTT、TT治疗后略下降，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2　2组患者血小板、凝血机制、纤溶指标比较±s)

注：经t检验，两组治疗前相比较，差异无统计学意义(P>0.05)；*表示治疗后组内比较，差异有统计学意义(P<0.05)；#表示治疗后组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2生活质量KPS评分

两组治疗前KPS评分经秩检验，P=0.222>0.05，即两组治疗前KPS评分无统计学差异。治疗后治疗组和对照组生活质量改善率分别为73.3%和40.0%，治疗组高于对照组，χ2=6.787P=0.009<0.05，差异有统计学意义，见表3。

表3　2组患者KPS评分比较(例，%)

2.3中医证候积分

治疗组显著改善8例(26.7%)，部分改善15例(50.0%)，无改善7例(23.3%)，总有效率(显著改善+部分改善)76.7%。

对照组显著改善3例(10.0%)，部分改善10例(33.3%)，无改善17例(56.7%)，总有效率(显著改善+部分改善)43.3%。

中医证候改善总有效率，治疗组高于对照组(76.7% vs 43.3%)，经χ2检验，χ2=7.439，P=0.024<0.05，差异有统计学意义。

2.4各项中医症状体征指标

治疗后治疗组在“神疲、乏力、自汗、懒言、疼痛、脉络瘀血、舌质、肢体麻木”8项症状上有改善，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组在“神疲、乏力、自汗、舌质”4项症状上有改善，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后组间比较治疗组在“神疲、乏力、自汗、懒言、疼痛、肢体麻木”6项中医症状较对照组得到更好改善，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

3讨论

晚期肿瘤患者的血液往往处于高凝状态。高凝状态是导致血栓的直接原因，恶性肿瘤患者并发静脉血栓会促进病情的发生、发展，增加治疗难度，减少生存期，降低生活质量并增加死亡率。因此对晚期癌症患者的高凝状态实施有效的干预，意义重大。

表4　2组中医证候治疗前后变化±s)

注：经t检验，两组治疗前相比较，各项证候评分无显著差异(P>0.05)；*表示治疗后组内比较，P<0.05；#表示治疗后组间比较，P<0.05。

癌症患者静脉血栓事件的首项治疗指南指出：对确诊为恶性肿瘤或怀疑为恶性肿瘤的成年住院患者，应给予普通肝素、低分子肝素、戊聚糖钠这3种药物之一来预防血栓形成[7]。目前认为低分子肝素(low molecular weight heparins,LMWHs) 是有效且安全的预防药物。NCCN指南推荐高危癌症患者首选6个月的LMWH治疗。有研究提示，低分子肝素可能起到一定的抑制肿瘤生长、转移及改善患者生存的作用[8]。目前常见的临床研究是通过化疗联合低分子肝素的治疗改善患者的高凝状态[9]。但对于晚期恶性肿瘤患者，因各种原因不能接受放化疗，单纯的低分子肝素疗效十分有限，实施中西医结合疗法或许更为可取。

中医学认为癌症患者的高凝状态与“血瘀证”密切相关，目前大多应用活血化瘀法治疗肿瘤血瘀证。根据中医理论和临床实践，我们认为中晚期癌症患者病至晚期，经过手术、化疗、放疗等治疗，常表现为“因虚致瘀”的病机特点，因此治疗当以益气活血化瘀为主。补气可以促进血液运行，活血可祛瘀通脉，共同使血液运行流畅，以改善患者的血瘀状态[10]。艾迪注射液有效成分为人参皂甙、黄芪皂甙、刺五加多糖及去甲斑蝥素等。现代药理研究显示，艾迪有扶正补虚、益气活血的作用[11]，因此选用艾迪联合低分子肝素治疗晚期癌症患者的高凝状态。

本研究结果显示：治疗组FDP、D-二聚体，FBG下降更明显，提示艾迪联合低分子肝素能更好改善晚期癌症患者的高凝状态。治疗期间所有患者均无出血的发生，提示该联合治疗是安全的。治疗组比对照组能更好的改善患者的生存质量(KPS评分)及中医证候。

参考文献

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[3]杨金坤.现代中医肿瘤学〔M〕.上海:上海中医药大学出版社,2004:19-20.

[4]中国抗癌协会.新编常见恶性肿瘤诊治规范〔M〕.北京:中国协和医科大学出版社,1997:737-781.

[5]国际抗癌联盟.UICC临床肿瘤学手册〔M〕.北京:人民卫生出版社,2006:302-365.

[6]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则〔M〕.北京:中国医药科技出版社,2002：361-364.

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[10]胡艳,侯安继,周莉,等.益气活血方对中晚期恶性肿瘤高凝状态的影响〔J〕.上海中医药杂志，2011，45(8):36-38.

[11]国家中医药管理局《中华本草》编委会.中华本草〔M〕.5卷.上海:上海科学技术出版社,1999:4979.

(编辑：吴小红)

Clinical Study of Aidi Combined with Low Molecular Weight Heparin for Hepercoagulabale State in Advanced Malignant Cancer

ZHANGXiuwen,SHAOYi,ZHANGXinxin,etal.

ShanghaiChanghangHospital,Shanghai,200122

【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of Yiqi Huoxue traditional chinese medicine injection(TCMI) combined with low molecular weight heparin (LMWH) on hepercoagulabale state in advanced malignant cancer.Methods60 patients with different tumors were randomly divided into the observation group and the control group,30 cases in each.In the control group,the patients were treated with LMWH and the observation group were treated with LMWH plus Aidi.One cycle was 14 days,the condition of blood platelet,time of bleeding and coagulating,fibrinolysis system,quality of life(QOL) and symptoms of TCM were assessed after 2 cycles.ResultsThe levels of FDP,D-dimer(D-D) and Fibrinogen(FBG) decreased,and there had statistical difference between the 2 groups (P<0.05).After treatment,the observation group decreased more significantly than that of the control group(P<0.05).Blood platelet of the 2 groups decreased,and PT,APTT and TT increased after treatment(P>0.05).QOL improve rates of the observation group and the control group were 73.3% and 40.0%,(P<0.05),and symptoms of TCM improve rates of the observation group and the control group were 76.7% and 43.3%,(P<0.05),exhaustion,weak,spontaneous sweat,lazy speech,pain and numbness of the observation group were lower than those of the control group(P<0.05).ConclusionAidi combined with LMWH is effective and safe in abating hepercoagulabale state,with better quality of life.It is a promising treatment method and it is worthy of further study.

【Key words】Advanced malignant cancer;Hepercoagulabale state;Combination of Chinese and western medicine

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.05.045

中图分类号：R730.53

文献标识码：A

文章编号：1001-5930(2016)05-0842-04

(收稿日期2016-01-09修回日期 2016-03-15)