HE4联合CA125对早期卵巢癌的诊断价值研究

黄　斌

200120 上海市东方医院



HE4联合CA125对早期卵巢癌的诊断价值研究

黄斌

200120 上海市东方医院

【摘要】目的探讨HE4联合CA125对早期卵巢癌的诊断价值。方法选取卵巢癌患者45例，盆腔良性包块37例和40例健康体检者。分别检测入选者血清HE4和CA125的浓度，对比分析二者对卵巢癌的诊断价值。结果HE4和CA125在鉴别卵巢癌与非卵巢癌方面无显著差异，P>0.05；CA125在区分盆腔良性包块和健康体检者方面有显著差异，P<0.05；血清HE4检测卵巢癌的敏感度为86.7%(39/45)，特异度为92.5%(74/80)；血清CA125检测卵巢癌的敏感度为60.0%(27/45)，特异度为85.0%(68/80),两种标志物检测卵巢癌的敏感度和特异度比较差异有统计学意义，P<0.05；HE4检测卵巢癌的ROC-AUC为0.884，CA125检测卵巢癌的ROC-AUC为0.809，联合HE4与CA125检测卵巢癌的ROC-AUC为0.906，Z检验结果显示，HE4与CA125相比差异无统计学意义，P>0.05；HE4与HE4-CA125相比差异无统计学意义，P>0.05；CA125与HE4-CA125相比差异有统计学意义，P<0.05。结论HE4联合CA125检测早期卵巢癌价值优于HE4和CA125的单独检测，可作为临床鉴别诊断卵巢癌诊断的首选无创检测方法。

【关键词】人附睾分泌蛋白4;糖类抗原125;卵巢癌

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:720～722)

卵巢癌在妇科肿瘤致死率占据首位。大多数卵巢癌患者就诊时已经是晚期，然而Ⅰ期卵巢癌的生存率可达90%，Ⅲ期卵巢癌生存率不足20%[1]，因此卵巢癌又被称为“沉默杀手”。到目前为止，糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)和人附睾分泌蛋白4(human epididymis secreted protein 4，HE4)联合检测是诊断早期卵巢癌最有效的无创检测方法。本研究通过检测45例卵巢癌患者、37例盆腔良性肿瘤患者及40例健康体检患者的血清HE4和CA125水平来评估此两种肿瘤标志物对卵巢癌早期诊断的价值，为临床提供参考依据。

1材料与方法

1.1一般资料

选取2012年5月至2015年5月我院收治的卵巢癌患者45例，盆腔良性包块37例，所有患者均经穿刺病理检查诊断。另外选择同期健康体检女性40例作为对照组。卵巢癌组患者年龄29～72岁，平均年龄(52.4±12.2)岁；盆腔良性包块组年龄20～67岁，平均年龄(48.8±10.7)岁，包括13例卵巢囊肿，子宫内膜异位症5例，子宫肌瘤10例，子宫肌瘤合并卵巢囊肿4例，盆腔炎性疾病5例；健康体检组年龄18～70岁，平均年龄(47.3±13.1)岁。三组患者在年龄方面差异无统计学意义，具有可比性。

1.2研究方法

所有患者于早晨空腹抽取3 ml血液，3500转离心20 min。采用罗氏combas 6000 E601电化学发光免疫分析模块及配套试剂，分别检测患者血清中HE4的含量和CA125的含量。

1.3统计学方法

2结果

2.1血清HE4与CA125在三组患者中的血清浓度比较

卵巢癌患者血清HE4浓度明显高于盆腔良性包块组和对照组，P<0.05；盆腔良性包块组血清HE4浓度与对照组比较差异无统计学差异，P>0.05。卵巢癌患者血清CA125浓度高于盆腔良性包块组和对照组，P<0.05。盆腔良性包块组血清CA125浓度与对照组比较差异有统计学意义，P<0.05，见表1。

表1　HE4与CA125在三组患者中的血清浓度比较±s)

注：与卵巢癌组相比，a为P<0.05，b为P<0.05；与盆腔良性包块组相比，c为P>0.05，d为P<0.05。

2.2血清HE4与CA125对卵巢癌的敏感度与特异度

血清HE4对卵巢癌的敏感度为86.7%(39/45)，特异度为92.5%(74/80)；血清CA125对卵巢癌的敏感度为60.0%(27/45)，特异度为85.0%(68/80)。两种标志物对卵巢癌的敏感度和特异度比较差异有统计学意义，P<0.05，见表2。

表2　血清HE4与CA125水平对卵巢癌的敏感度

2.3血清HE4与CA125检测卵巢癌的ROC曲线分析

HE4检测卵巢癌的ROC-AUC为0.884，CA125检测卵巢癌的ROC-AUC为0.809，联合HE4与CA125检测卵巢癌的ROC-AUC为0.906。对三者曲线下面积行Z检验，结果显示HE4与CA125相比差异无统计学意义，P>0.05；HE4与HE4-CA125相比差异无统计学意义，P>0.05；CA125与HE4-CA125相比差异有统计学意义，P<0.05，见表3，图1。

图1　血清HE4与CA125检测卵巢癌的ROC曲线

项目ROC-AUCSE95%CIHE40.8840.03660.814～0.935CA1250.8090.04350.728～0.874HE4-CA1250.9060.02680.840～0.951

注：各组数据方差齐，Z检验结果:HE4与CA125相比，Z=1.396，P=0.163；HE4与HE4-CA125相比，Z=0.706，P=0.480；CA125与HE4-CA125相比，Z=2.720，P=0.0065。

3讨论

卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌，但是死亡率却位居女性生殖系统恶性肿瘤首位[2]。由于卵巢癌早期症状不典型，术前鉴别诊断卵巢癌相当困难。由于卵巢癌特殊的解刨结构与生理特点，通过妇科双合诊和影像诊断早期卵巢癌的局限性还是显而易见。因此，高灵敏度与高特异度的卵巢癌标志物对卵巢癌的早期诊断是至关重要的，同时也有助于治疗中的病情检测及预后判断。

CA125是1种来自柱状上皮细胞的糖蛋白，1983年Bast等首先测定了血清CA125在卵巢癌患者中的含量，确定了这一分子在诊断卵巢癌方面的作用。CA125是目前筛查早期卵巢癌的主要血清标记物，已广泛应用临床上卵巢癌的检测，但是随着研究的不断深入，大量研究显示CA125单独用于诊断早期卵巢癌的敏感度较低，且生理情况(月经期或妊娠期)和一些良性疾病(子宫内膜异位，卵巢囊肿等)以及肝硬化、心衰等疾病亦可导致CA125过表达[3]。

HE4最早是由Kichhoff等于1991年从附睾上皮远端发现[4]。大量的临床研究表明：这一新的血清标记物在良性肿瘤患者和正常人血清中含量极低，而在卵巢癌患者的血清中含量升高[5-6]。而且HE4在鉴别卵巢肿瘤的良恶性质时明显优于CA125，联合二者检测可以提高检测的灵敏度和特异性[7]。Moore等[8]的研究显示CA125和HE4联合检测对卵巢癌的特异性为95%的情况下敏感性为76.4%，明显高于CA125(43.3%)和HE4(72.9%)单独检测。梁美蓉等[9]的研究结果显示HE4与CA125联合检测筛查卵巢癌的能力优于HE4或CA125单项检测，而且HE4检测卵巢癌的特异度高于CA125单独检测和联合检测，所以在卵巢肿瘤的良恶性鉴别方面有更高的应用价值。朱振宇等[10]分别卵巢癌患者、卵巢良性肿瘤患者和健康人的血清HE4和CA125，认为HE4联合CA125测定有助于卵巢癌的诊断，可作为很好的卵巢癌血清肿瘤标志物，提高早期卵巢癌的诊断率。

本研究结果显示卵巢癌患者血清HE4浓度明显高于盆腔良性包块组和对照组，可以很好的鉴别诊断，但是在盆腔良性包块和健康者之间的血清水平无显著差异。卵巢癌患者血清CA125浓度高于盆腔良性包块组和对照组，同样可以鉴别诊断卵巢癌，而且盆腔良性包块组血清CA125与对照组比较差异有统计学意义，可以区分盆腔疾病与健康者，这可能跟CA125在许多良性妇科疾病的患者血清中过表达有关，但是此种特点降低了CA125诊断卵巢癌的特异性。在本研究中，血清HE4检测卵巢癌的敏感度为86.7%(39/45)，特异度为92.5%(74/80)；血清CA125检测卵巢癌的敏感度为60.0%(27/45)，特异度为85%(68/80)。可见HE4的检测卵巢癌的敏感度和特异度均高于CA125。我们分别绘制了HE4、CA125和联合两者检测卵巢癌的ROC曲线，结果显示HE4检测卵巢癌的ROC-AUC为0.884，CA125检测卵巢癌的ROC-AUC为0.809，联合HE4与CA125检测卵巢癌的ROC-AUC为0.906。HE4与CA125或者HE4与HE4-CA125检测卵巢癌的价值相当，但是HE4-CA125对卵巢癌的检测价值明显高于CA125单独检测，可能是联合检测中，HE4的高度特异性弥补了CA125在特异性方面的不足。

参考文献

[1]Li J,Dowdy S,Tipton T,et al.HE4 as a biomarker for ovarian and endometrial cancer management〔J〕.Expert Rev Mol Diagn,2009,9(6):555-566.

[2]Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics,2012〔J〕.CA Cancer J Clin，2012，62(1):10-29.

[3]Hellström I,Raycraft J,Hayden-ledbetter M,et al.The HE4(WFDC2)Protein Is a Biomarker for Ovarian Carcinoma〔J〕.Cancer Res,2003,63(13):3695-3700.

[4]Kirchhoff C,Habben I，Ivell R,et al.A major human epididymis-specific cDNA encodes a protein with sequence homology to extracellar proteinase inhibitors〔J〕.Biology of Reproduction,1991,45(2):350-357.

[5]罗兆芹，赵冰冰，张玮，等.血清HE4浓度测定对卵巢恶性肿瘤的诊断价值〔J〕.肿瘤防治研究，2012,39(3):312-317.

[6]苏曙光，郭经锋，黄炬辉，等.卵巢癌患者血清HE4水平与病理分型的相关性〔J〕.实用癌症杂志，2015,30(5)：636-638.

[7]Amal Z,Azzam·Doaa I,Hashad·Nahla A,et al.Evaluation of HE4 as an extrabiomarker to improve detection of ovarian carcinoma:is it time for a step forward?〔J〕.Arch Gynecol Obstet,2013,288(1):167-172.

[8]Moore RG，Brown AK,Miller MC,et al.The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass〔J〕.Gynecologic Oncology,2008,108(2):402-408.

[9]梁美蓉，曾四元，王素兰，等.人附睾蛋白4联合CA125检测在卵巢良恶性肿瘤诊断中的应用价值〔J〕.中华临床医师杂志(电子版)，2013,7(20)：9148-9152.

[10]朱振宇，魏娜，严妮子.HE4联合CA125在卵巢癌早期诊断中的应用价值〔J〕.现代肿瘤医学，2014,22(3)：623-624.

(编辑：吴小红)

Study on the Application of HE4 Combined with CA125 in the Diagnosis of Early Ovarian Cancer

HUANGBin.

ShanghaiOrientalHospital,Shanghai,200120

【Abstract】ObjectiveTo investigate the value of HE4 combined with CA125 in the diagnosis of early ovarian cancer.Methods45 patients with ovarian cancer,37 cases of pelvic benign masses and 40 cases of healthy patients were selected.The serum concentrations of CA125 and HE4 were detected,and the value of the 2 differential diagnosis for ovarian cancer were compared.ResultsThere had no significant difference between HE4 and CA125 in the identification of ovarian cancer and non ovarian cancer,P>0.05.CA125 had statistically significant difference in differentiating pelvic benign masses and healthy persons,P< 0.05.The sensitivity of serum HE4 to ovarian cancer was 86.7%(39/45),specificity was 92.5%(74/80),and the sensitivity of ovarian cancer was 60.0%(27/45)and specificity was 85.0%(68/80).The sensitivity and specificity of the 2 markers for ovarian cancer were statistically significant,P<0.05.ROC-AUC of ovarian cancer detected by HE4 was 0.884,CA125 detected ovarian cancer ROC-AUC was 0.809,and HE4 combined with CA125 detection of ROC-AUC was 0.906.Z test showed that there was no significant difference between HE4 and CA125,P>0.05.There was no significant difference between HE4 and HE4 combined with CA125,P>0.05,CA125 and HE4 combined with CA125 had statistically significant difference,P<0.05.ConclusionThe value of HE4 combined with CA125 is better than that of HE4 and CA125 alone.It can be used as the diagnosis method in clinical differential diagnosis of ovarian cancer.

【Key words】HE4;CA125;Ovarian cancer

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.05.007

中图分类号：R737.31

文献标识码：A

文章编号：1001-5930(2016)05-0720-03

(收稿日期2015-07-21修回日期 2015-10-21)