雷帕霉素联合培美曲塞治疗NSCLC的临床疗效

刘　艳

719000 陕西省榆林市第一人民医院



雷帕霉素联合培美曲塞治疗NSCLC的临床疗效

刘艳

719000 陕西省榆林市第一人民医院

【摘要】目的观察雷帕霉素联合培美曲塞治疗NSCLC的临床疗效。方法将108例NSCLC患者随机分成2组，一组单独使用培美曲塞进行治疗，另一组采用雷帕霉素和培美曲塞联合治疗，雷帕霉素剂量为50 mg/天。分别观察2组患者疗效、治疗总有效率、疾病控制率、生活质量改变情况以及在治疗过程中的不良反应。结果随机分成2组的患者基本资料和病情无显著差异，具有可比性。较单独使用培美曲塞治疗组而言，联合用药组的患者能够获得更高的治疗总有效率(38.89%)和疾病控制率(83.33%)，且2组差异均具有统计学意义(P<0.05)。雷帕霉素联合培美曲塞对NSCLC患者的生活质量改善情况也较单独使用培美曲塞组显著(P<0.05)。虽然在治疗过程中，2组患者都有如胃肠不适、乏力、脱发等不良反应发生，但不良反应均较轻微，可以获得较好的控制，且联合用药组在各类不良反应表现上，都具有较低的发生率。结论培美曲塞联合雷帕霉素治疗晚期NSCLC，具有更好的疗效和更高的安全性。

【关键词】雷帕霉素；培美曲塞；非小细胞肺癌；临床疗效

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:766～768)

肺癌是目前全世界发病率和死亡率最高的癌症之一，其5年生存率仅为10%～15%[1]。肺癌患者中有80%～85%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)，大约54%新诊断的NSCLS患者已经到了晚期。选取在我院治疗的晚期NSCLC患者108例，对单独使用培美曲塞、培美曲塞联合雷帕霉素使用下的临床疗效和不良反应进行对比研究。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2013年1月-2014年1月肿瘤内科收治的晚期NSCLC患者108例，男性68例，女性40例，年龄33～76岁，平均53.9岁。入选标准:①按肺癌国际TNM分期标准，确诊的无手术指征的ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者;②按照Karnofsky 功能状态评分(KPS评分)标准得分≥70分并且预计生存>3个月;③至少有1个可测量病灶;④治疗前血常规、心、肝、肾功能基本正常，无其他严重疾病或合并症;无化疗禁忌证；⑤自愿签署知情同意书。排除标准：化疗联合放疗患者。

1.2治疗方案

108名患者随机分为2组，一组患者单独使用培美曲塞治疗(单独用药组)；另一组患者同时使用培美曲塞和雷帕霉素治疗(联合用药组)。单独用药组：培美曲塞首次给药前7天肌注维生素B12 1 000 μg/次，每9 周重复1次;培美曲塞首次给药前7 天开始口服叶酸，400 μg/d，持续至培美曲塞末次使用后3周;化疗前给予5-HT3受体拮抗剂预防性止吐治疗，出现2级以上骨髓抑制给予重组人粒细胞集落刺激因子治疗。1～2 个周期评价疗效，评价为有效或稳定者继续使用4～6个周期。联合用药组：在单独用药组的基础上，每日增加服用雷帕霉素口服制剂1次，剂量为50 mg。

1.3疗效评价

疗效评价按照WHO抗肿瘤药物客观疗效标准,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(NC)、恶化(PD)；治疗总有效率=(CR+PR)/总例数×100%;疾病控制率=(CR+PR+NC)/总例数×100%。生活质量按Karnofsky评分(KPS评分)评定:①改善：治疗后KPS 评分较治疗前增加10分以上;②减退：治疗后KPS评分较治疗前减少10分以上;③稳定：增加或减少小于10分者。

1.4不良反应监测

不良反应包括血细胞减少、胃肠道反应、肝功能损害、肾功能损害、静脉炎、神经毒性、乏力、纳差、脱发及发热,按照WHO抗肿瘤药物的毒性分级标准,分为0～Ⅳ 5个等级。

1.5统计学方法

运用统计学软件SPSS 19.0进行分析处理，生存分析采用Kaplan-Meier 法，计数资料采用χ2检验。

2结果

2.1单独用药组和联合用药组的患者临床资料分析

随机分成2组的NSCLC患者，其临床资料如表1所示，2组患者在年龄、性别、病情等方面，均无统计学意义上的差异，具有可比性。

表1　单独用药组和联合用药组的患者临床资料分析/例

2.2单独用药组和联合用药组患者的疗效比较

按照治疗方案实施6个周期后，单独用药组和联合用药组的疗效比较如表2所示。联合用药组治疗总有效率和疾病控制率，均显著高于单独使用培美曲塞组，且差异具有统计学意义(P<0.05)。通过比较2组患者治疗前后的KPS评分，可以看到有37.04%(20/54)的联合用药组患者的生活质量得到改善，而单独用药患者中，只有约12.96%(7/54)得到改善，却又超过46.30%(25/54)的患者生活质量呈恶化。在生活质量的改善和恶化方面，单独用药组和联合用药组之间的差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2　单独用药组和联合用药组的疗效比较

2.32组患者的主要不良反应比较

在治疗过程中，单独用药组和联合用药组均有多数患者发生胃肠道不适、乏力、脱发和发热的不良反应，但这些不良反应较轻，大多数为Ⅰ～Ⅱ度，仅有少数为Ⅲ度以上。在针对性地采取措施后，不良反应均能得到较好地缓解和控制。联合用药组发生静脉炎的例数显著低于单独用药组，差异具有统计学意义(P<0.05),发生其他不良反应的例数也低于单独用药组，但差异不具有统计学意义。见表3。

表3　单独用药组和联合用药组患者的主要不良反应比较/例

3讨论

据统计，一半以上的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在发现时就被诊断为Ⅲ期及以后，已无法通过手术根治，在治疗上主要依赖于以化疗为主的综合治疗。相比于已经进入平台期的第3代紫杉醇、多西他赛、吉西他滨等晚期NSCLC一线治疗药物[2]，培美曲塞(Pemetrexed)显示出相当的中位生存期(8～11个月)和1年生存率(33%～35%)，并且具有较小的细胞毒性。培美曲塞是一种多靶点的叶酸拮抗剂，通过干扰细胞复制过程中叶酸代谢途径而发挥抗肿瘤作用，主要作用机制是抑制胸苷酸合成酶(thymidylate synthase，TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR) 和甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶(GARFT)，从而阻断嘧啶和嘌呤的合成，使肿瘤细胞的分裂在S期停止而无法继续增殖[3]。雷帕霉素(Rapamycin)是1种大环内酯类抗菌素，能特异性靶向抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)。mTOR 为一种由脯氨酸调控的丝氨酸-苏氨酸激酶,也被称为RAPA-FKBP12 靶1(RAFT-1),是基因转录、蛋白质翻译、核糖体生物合成和细胞凋亡等多项细胞功能的关键调节因子。已有报道表明，肺癌与mTOR信号通路调节异常密切相关[4]，雷帕霉素也被报道，对肺癌细胞株(HLAMP、A549和PAa)具有良好的抑制效果[5]。另外，Kawabata等[6]同时从细胞层面和动物模型层面上证实，雷帕霉素能够增强培美曲塞对NSCLC的抑制作用，并且抑制培美曲塞诱导的TS表达。TS是培美曲塞治疗作用机制中的主要靶点，研究显示NSCLC患者肺组织中TS mRNA 表达水平比正常肺组织的高[7]，有临床前研究表明，TS表达与培美曲塞的敏感性相关，即TS表达越高，培美曲塞的敏感性越低[8]。因此，雷帕霉素很可能是通过抑制TS的表达从而增加培美曲塞敏感性。但两者在临床上联合使用的疗效还未见报道。

本文通过比较发现，雷帕霉素与培美曲塞联合使用，能够显著提升单独使用培美曲塞进行治疗的疗效，联合用药组的患者能够获得更高的治疗总有效率(38.89%)和疾病控制率(83.33%)，且2组差异均具有显著性(P<0.05)。雷帕霉素联合培美曲塞对NSCLC患者的生活质量改善情况也较单独使用培美曲塞组显著(P<0.05)。在治疗过程中，虽然2组患者都有如胃肠不适、乏力、脱发等不良反应发生，但可以看出较单独使用培美曲塞，联合用药组在各类不良反应表现上，都具有较低的发生例数。

综上所述，对于NSCLC的治疗，虽已有不少有培美曲塞参与的一线治疗方案，如培美曲塞与顺铂联合治疗、培美曲塞联合EGFR-TKI治疗等，但培美曲塞联合雷帕霉素治疗晚期NSCLC，因其具有更好的疗效和更高的安全性，以及对患者生存质量的显著改善效果，建议作为晚期NSCLC的常规一线治疗方案之一在临床上应用。

参考文献

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[5]曾波航,庄莹,陈静琦,等.雷帕霉素对肺癌细胞mTOR信号通路相关蛋白表达的作用〔J〕.肿瘤防治研究,2011,38(10):1105-1108.

[6]Kawabata S,Chiang CT,Tsurutani J,et al.Rapamycin downregulates thymidylate synthase and potentiates the activity of pemetrexed in non-small cell lung cancer〔J〕.Oncotarget,2014,5(4):1062-1070.

[7]Stoehlmacher J,Goekkurt E,Hoeffken G,et al.Thymidylate synthase polymorphisms and immunohistochemistry in non-small cell lung cancer〔J〕.J Clin Oncol,2009,27(15 suppl):11101.

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(编辑：甘艳)

Clinical Efficacy of Rapamycin Combined with Pemetrexed for Non-small Cell Lung Cancer

LIUYan.

YulinFirstPeople’sHospital,Yulin,719000

【Abstract】ObjectiveTo observe the clinical efficacy of rapamycin combined with pemetrexed for non-small cell lung cancer (NSCLC).MethodsBetween January 2013 to January 2014,108 NSCLC patients were divided into 2 groups.Group Ⅰ were treated with pemetrexed chemotherapy solely,and group Ⅱ were treated with rapamycin combined with pemetrexed chemotherapy.The efficacy and adverse effects were observed.ResultsThe patients in group Ⅰ exhibited higher total effective treatment rate (38.89%) and significantly higher disease control rate (83.33%) than those of group Ⅱ(P<0.05).The occurrence of adverse effects during the treatment in group Ⅱ was lower than that of group Ⅰ.ConclusionRapamycin combined with pemetrexed chemotherapy is effective and safe.

【Key words】Rapamycin;Pemetrexed;NSCLC;Clinical efficacy

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.05.021

中图分类号：R734.2

文献标识码：A

文章编号：1001-5930(2016)05-0766-03

(收稿日期2015-07-21修回日期 2015-12-15)