支气管哮喘合并肺癌患者的临床特点及肿瘤标志物分析

曾　辉　雷　伟　黄建安

215006 苏州大学附属第一医院



支气管哮喘合并肺癌患者的临床特点及肿瘤标志物分析

曾辉雷伟黄建安

215006 苏州大学附属第一医院

【摘要】目的探讨支气管哮喘合并肺癌患者的临床特点及血清肿瘤标志物的应用价值。方法回顾性分析42例支气管哮喘合并肺癌患者的临床资料，综合分析支气管哮喘合并肺癌的临床特点及预后。结果哮喘合并肺癌的患者60岁以上占71.4%(30/42)，中位生存期约14.0 个月，女性发病年龄要早于男性，哮喘合并肺癌组的腺癌及小细胞肺癌的比例较高，分别占到47.6%以及23.8%，女性哮喘患者较男性患腺癌风险大。哮喘合并肺癌患者的肿瘤标志物水平较单纯哮喘患者升高，且差异有统计学意义(P<0.05)，肿瘤晚期肿瘤标志物水平要高于早期，尤其是CA125及CEA差异显著(P<0.05)。CEA和CYFRA 21-1与肿瘤患者的生存期呈负相关，相关系数分别为-0.327和-0.438。结论哮喘合并肺癌好发于老年患者，腺癌及小细胞肺癌的比例较高，肿瘤标志物在哮喘合并肺癌患者的诊断、评估疗效、判断预后及生存期方面有一定价值，可以作为长期监测指标。

【关键词】原发性肺癌；支气管哮喘；血清肿瘤标记物

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:707～710)

支气管哮喘是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。全球哮喘病死率约1/10万，其中年轻人占很大比例，由于哮喘所带来的经济负担以及对患者日常活动、社会功能的影响都非常大[1]。原发性肺癌是当今世界上严重威胁人类健康的恶性肿瘤，发病率和死亡率在多数国家高居各类恶性肿瘤之首[2]。虽然近年对肺癌的发病机制研究有了很大进展，但肺癌的远期存活率仍非常低。支气管哮喘合并肺癌国内的文献报道有限，本文收集支气管哮喘合并肺癌患者的临床资料进行回顾性分析，探讨其临床特点、诊断、治疗及预后等情况，分析肿瘤标志物水平对于哮喘合并肺癌患者中的应用价值，以期为支气管哮喘合并肺癌的早期诊治提供一定的依据，减少误诊、延迟诊断的发生，以提高患者远期预后及生存期。

1材料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2006年12月至2015年5月在苏州大学附属第一医院就诊并最终确诊为支气管哮喘合并肺癌患者42例。其中男性27例，女性15例，年龄38～86岁，平均年龄63岁，男性平均发病年龄为66.5岁，女性为58.6岁。所有患者均有2年或2年以上的哮喘病史。15例女性患者均无主动吸烟史，27例男性患者有吸烟史25例，其中吸烟指数>400的有18例。为了对患者血清肿瘤标志物进行统计学分析，设置了单纯肺癌组以及单纯哮喘组两组对照组。对照组：单纯肺癌组入组条件：①于苏州大学附属第一医院确诊为肺癌；②既往无肺部疾病史以及其他重大疾病或手术史；③在针对肺癌治疗之前测定血清肿瘤标志物。最终106例患者作为单纯肺癌对照组，其中男性71例，女性35例，平均年龄63岁。小细胞肺癌12例(局限期4例，广泛期8例)，非小细胞肺癌94例(鳞癌37例，腺癌55例，大细胞癌2例)；Ⅰ期11例，Ⅱ期8例，Ⅲ期30例，Ⅳ期45例。单纯哮喘组 入组条件：①既往有哮喘病史或于苏州大学附属第一医院诊断为支气管哮喘的患者；②既往无肺部疾病史以及其他重大疾病或手术史；③有血清肿瘤标志物检查资料。最终64例患者作为单纯哮喘对照组。支气管哮喘诊断均符合中华医学会呼吸病学分会哮喘学组2008 年制定的支气管哮喘防治指南标准[3]，其肿瘤诊断标准及分期符合中国原发性肺癌诊疗规范(2015 年版)[4]。

1.2哮喘合并肺癌的临床表现

咳嗽、咳痰、喘息进行性加重14例，咯血或痰中带血13例，胸背部疼痛7例，上腔静脉综合症1例，下肢深静脉癌栓1例，锁骨上和颈淋巴结转移4例，确诊时发现脑转移2例，骨转移8例，无明显体征常规检出7例，其中合并胸腔积液者9例，合并声音嘶哑1例。

1.3影像学表现

所有患者均完善胸片或胸部增强CT检查，3例患者行PET-CT检查，肺部团块状或结节样病灶39例，伴有纵隔淋巴结肿大19例，伴有单侧或双侧胸腔积液9例；主要表现为肺部片状或实变阴影10例；病灶位于气道内而肺部及纵隔未见明显占位性病灶2例。

1.4病理诊断及临床分期

病理确诊鳞癌11例，腺癌20例，小细胞癌10例，大细胞癌1例，其中鳞癌11例均为男性，20例腺癌中14例为女性，小细胞癌中9例为男性。小细胞癌临床分期：局限期2例，广泛期8例，非小细胞肺癌临床分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期3例，Ⅲ期6例，Ⅳ期12例。

1.5预后

42例患者中11例至今仍存活，31例死亡，中位生存期14.0个月。女性中位生存期为20个月，男性中位生存期为8.0 个月；Ⅰ期患者21.0 个月，Ⅱ期37.0 个月，Ⅲ期12 个月，Ⅳ期8.5 个月。

1.6统计学方法

数据分析应用SPSS 19.0软件，数据以均数±标准差表示，多组比较采用单因素方差分析，两两比较方差齐者用LSD检验，P<0.05有统计学差异。

2结果

肿瘤标志物的概念在1978 年美国NCI召开的关于人类免疫及肿瘤免疫诊断上被首次提出，肺癌相关肿瘤标志物包括CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125、CA7-24、SCC 和CA50 等，本次研究选取5种常见的呼吸肿瘤标志物进行统计分析[5-6]。

对三组数据进行单因素方差分析，哮喘合并肺癌组与单纯肺癌组的5项肿瘤标志物指标与单纯哮喘组相比均差异显著，P值均小于0.05。尤其CEA、CYFRA21-1、CA125水平哮喘合并肺癌组明显高于单纯哮喘组(P<0.01)，见表1。

表1　三组肿瘤标志物的比较±s)

根据是否有行手术治疗指征，将本组病例以及单纯肺癌组分别分为早期组(ⅢA期之前)和晚期组(ⅢB期及Ⅳ期)，小细胞癌组由于局限期仅有2例，未纳入讨论，仅讨论非小细胞肺癌。

与单纯肺癌组相似，哮喘合并肺癌患者的肿瘤标志物水平肿瘤早期与晚期有差异，尤其CA125及CEA差异显著。哮喘合并肺癌患者早、晚期组CEA、CYFRA21-1、CA72-4水平差异较单纯肺癌组显著。哮喘合并肺癌患者各项肿瘤标志物水平肿瘤早期均低于单纯肺癌患者，CEA及CYFRA 21-1指标水平差异显著(P<0.05)，然而晚期组各项肿瘤标志物均未出现统计学差异，见表2。

表2　早期组及晚期组的肿瘤标志物比较±s)

在大部分肿瘤标志物中，病例组与对照组比较并没有明显的统计学差异，仅CYFRA 21-1及NSE水平在腺癌组中有差异，且病例组较对照组低；而鳞癌病例组CA72-4水平较对照组低，见表3。

42例患者中死亡31例，将生存期与肿瘤标志物进行相关性分析后发现，CEA和CYFRA 21-1与肿瘤患者的生存期呈负相关性，相关系数分别为-0.327和-0.438。

表3　不同病理类型肿瘤标志物比较±s)

与对照组比较，*为P< 0.05。

3讨论

肺癌是目前世界上严重威胁人类健康与生命的恶性肿瘤，虽然近年来对肺癌的发病机制研究有了很大进展，但肺癌的五年生存率只有10%[7]，慢性阻塞性肺疾病与肺癌高度相关[8]，而哮喘与恶性肿瘤的相关性研究近年来也有报道[9-11]，但哮喘合并肺癌的远期预后及风险评估意见目前尚不统一[12-13]。

本次研究在前期研究[14]上增加了样本量并进一步完善了临床资料，结合前期的研究结果我们进一步总结哮喘合并肺癌患者的临床特点。在本组患者中哮喘合并肺癌的患者60岁以上占71.4%(30/42)，提示老年好发，但女性发病年龄要早于男性，且60岁以上发病患者平均确诊时间为3个月，远长于60岁以下发病患者的1个月，可能与老年性哮喘患者合并症多，症状更为复杂，易被忽视有关。42例患者男女比例为1.8∶1，略低于全国的2.19∶1(全国肿瘤登记中心2014年发布的数据)。中位生存期及肿瘤确诊时间方面女性明显优于男性，可能与男性常年吸烟相关，为此将男性组就吸烟史进行分组，发现吸烟指数低于400支年的患者中位生存期为6.5个月，确诊肺癌时间为1.9个月，而吸烟指数高于400支年的中位生存期为13个月，确诊肺癌时间为3.4个月，可见长期吸烟患者可能并发有慢性支气管炎或肺大疱，在出现咳嗽性状改变或新的体征时未能引起重视，造成诊断的延误。

哮喘合并肺癌组的腺癌及小细胞肺癌的比例较高，分别占到47.6%以及23.8%，32例非小细胞肺癌患者在确诊肺癌时的肿瘤分期中Ⅰ期比例较大(11/32，34.4%)，而小细胞肺癌患者中局限期比例则较低(2/10，20.0%)。其中11例Ⅰ期肿瘤中10例为腺癌，且其中的9例为女性患者，综合分析可推测，女性哮喘患者较男性患腺癌的风险大，但由于女性患者发病年龄较早，既往常无其他肺部慢性病史，且定期于医院检查，故女性患者的肺癌早期诊断率明显高于男性，故而反而有相对较好的远期预后及生存期。

血清肿瘤标志物检测作为目前肺癌早期诊断及预后的重要监测指标，在肺癌诊断及临床治疗中的作用显得日趋重要。本次研究讨论了哮喘患者在并发肺癌后肿瘤标志物方面的变化特点。哮喘合并肺癌患者肿瘤标志物与单纯哮喘组比较时各项肿瘤标志物指标的差异显著，显示了肿瘤标志物在肺癌的辅助诊断方面的地位。与单纯肺癌患者肿瘤标志物变化相似，哮喘合并肺癌患者的肿瘤标志物水平与肿瘤的进展情况相关，哮喘合并肺癌患者早期肿瘤标志物水平明显低于晚期，以CA125及CEA变化最为显著。在肿瘤标志物与生存期的相关性分析中，CEA和CYFRA 21-1与肿瘤患者的生存期呈现负相关，相关系数分别为-0.327和-0.438。在本组病例中行化疗治疗一个周期后综合评估的患者中PD有7例，复查肿瘤标志物较前均有不同程度的升高，提示在哮喘合并肺癌患者中，肿瘤标志物仍可作为判断疗效及预后的一项重要指标。在针对早期肿瘤的分析中发现，哮喘合并肺癌患者各项肿瘤标志物在肿瘤早期均低于单纯肺癌患者，但在晚期组则未见明显差异。提示肿瘤标志物在哮喘合并肺癌患者早期诊断中的敏感性较单纯肺癌患者有所下降，故在哮喘患者定期体检中出现肿瘤标志物升高应该提高警惕。综合来看，肿瘤标志物在哮喘合并肺癌患者的诊断、评估疗效、判断预后方面有一定价值，可以作为长期监测指标。

总体预后及生存期方面，哮喘合并肺癌患者中位生存期可以达到14.0个月，可能由于Ⅰ期、Ⅱ期比例较单纯肺癌患者高，行手术治疗的患者比例达到40.4%；也可能由于支气管哮喘本身或者针对支气管哮喘的治疗过程可能影响到机体对肺癌的免疫应答。哮喘以及其气道高反应性会导致血液中的自然杀伤细胞增生构成对肿瘤细胞的重要防御机制可能延缓肿瘤进程，故而相较单纯肺癌患者预后要好。多数哮喘合并肺癌患者均有不同程度的肺功能障碍，不仅影响着患者的生活质量，而且分析发现其与生存期成正相关，肺功能的部分指标可以作为肺癌患者预后评估的重要指标之一[15]。肺癌患者的总体预后较差，5年生存率只有10%，如何提高肺癌的早期诊断率为目前世界上的一个主要研究方向[16]，有哮喘病史的患者在出现咳嗽咳痰性状改变或出现痰中带血时应及时医院就诊，完善低剂量螺旋CT检查排查肺癌可能，55周岁之后应定期医院体检以期早期发现肿瘤。

参考文献

[1]冯晓凯.我国支气管哮喘患病情况及相关危险因素的流行病学调查〔D〕.北京协和医学院,2014.

[2]钱桂生,余时沧.肺癌流行病学最新资料与启示〔J〕.中华结核和呼吸杂志,2012,35(2):86-89.

[3]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案)〔J〕.中华哮喘杂志(电子版),2008,2(1):177-185.

[4]支修益,石远凯,于金明.中国原发性肺癌诊疗规范(2015 年版)〔J〕.中华肿瘤杂志,2015,37(1):67-78.

[5]Wang WJ,Tao Z,Gu W,et al.Clinical observations on the association between diagnosis of lung cancer and serum tumor markers in combination〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev，2013，14(7):4369-4371.

[6]叶清，蒋捍东，刘斌.5种肿瘤标志物检测对晚期肺癌化疗疗效及进展评估的意义〔J〕.检验医学与临床，2014,11(2):183-185.

[7]Torre LA,Bray F,Siegel RL,et al.Global cancer statistics,2012〔J〕.CA Cancer J Clin,2015,65(2):87-108.

[8]Wang H,Yang L,Zou L,et al.Association between chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer:a case-control study in Southern Chinese and a meta-analysis〔J〕.PloS one,2012,7(9):e46144.

[9]Weiss D,El-Zein M,Rousseau M C,et al.Asthma,allergy and the risk of prostate cancer:Results from the Montreal PROtEuS study〔J〕.Cancer Epidemiol,2014,38(6):695-699.

[10]Lowcock E C,Cotterchio M,Ahmad N.Association between allergies,asthma,and breast cancer risk among women in Ontario,Canada〔J〕.Cancer Causes Control,2013,24(5):1053-1056.

[11]ElMasri W M,Tran T H,Mulla Z D.A case-control study of asthma and ovarian cancer〔J〕.Arch Environ Occup Health,2010,65(2):101-105.

[12]Liu X,Hemminki K,Försti A,et al.Cancer risk and mortality in asthma patients:A Swedish national cohort study〔J〕.Acta Oncol，2015，54(8):1120-1128.

[13]Erkki V,Sakari K,Tuomo T,et al.Survival rates in lung cancer patients with and without bronchial asthma〔J〕.Acta Oncol,1993,32(5):517-520.

[14]雷伟,陈延斌,王昌国,等.支气管哮喘合并肺癌 26 例患者临床特点分析〔J〕.南通大学学报(医学版),2011,31(5):347-349.

[15]葛辉,姜正华,黄谦,等.晚期肺癌患者肺功能指标与患者生存期的相关性研究〔J〕.中国肺癌杂志,2013,16(7):359-363.

[16]洪群英,白春学.应重视肺癌的早期诊断技术〔J〕.中华医学杂志,2012,92(8):507-509.

(编辑：吴小红)

Clinical Characteristics and Serum Tumor Markers of Bronchial Asthmatic Patients Complicated with Lung Cancer

ZENGHui,LEIWei,HUANGJian’an.

TheFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou,215006

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical characteristics and the clinical value of serum tumor markers in lung cancer patients with bronchial asthma.MethodsClinical data of 42 lung cancer patients with bronchial asthma were retrospectively analyzed,and the clinical features and prognosis of lung cancer with bronchial asthma were analyzed.Results71.4% of the patients diagnosed to be asthma with lung cancer were over 60,the median survival was approximately 14.0 months.The age of the onset of female patients was earlier than that of male patients.The proportion of adenocarcinoma and small cell lung cancer in asthma with lung cancer were high,which accounted for 47.6% and 23.8% respectively.The female patients with asthma sufferred more risks of getting adenocarcinoma than male patients.The level of tumor markers in asthmatic patients with lung cancer were significantly higher than that of asthmatic patients(P<0.05).Tumor markers level in advanced tumors was higher than that of early tumors,especially CA125 and CEA(P<0.05).CEA and CYFRA 21-1 were negatively correlated with the survival of tumor patients,the correlation coefficient was -0.438 and -0.327.ConclusionAsthma with lung cancer often occurs in elderly patients,with a higher proportion of adenocarcinoma and small cell lung cancer.Tumor markers has certain value in the diagnosis of asthma with lung cancer,assessment of efficacy,prognosis and survival,and it can serve as a long-term monitoring indicators.

【Key words】Primary lung cancer;Bronchial asthma;Serum tumor markers

基金项目：国家自然科学基金(81300026)

通讯作者：黄建安

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.05.004

中图分类号：R734.2

文献标识码：A

文章编号：1001-5930(2016)05-0707-04

(收稿日期2015-08-02修回日期 2016-01-25)