长时和短时收缩压变异性指标与老年人群肾脏损害的关联研究

施继红，宋路，朱晨蕊，熊海亮，王永芝，李春慧，赵华灵，王一鸣，陈朔华，吴寿岭



长时和短时收缩压变异性指标与老年人群肾脏损害的关联研究

施继红，宋路，朱晨蕊，熊海亮，王永芝，李春慧，赵华灵，王一鸣，陈朔华，吴寿岭

摘要

目的：探讨长时和短时收缩压变异性指标与老年人群肾脏损害的关联。

方法：在参加开滦研究队列第三次健康体检的人群中，采取整群抽样的方法按照25%比例随机抽取年龄≥60岁的开滦集团离退休员工进行24小时动态血压监测等检查。在随机抽取的3 064例观察对象中，符合入选标准的为2 464例。收缩压变异性（SBPV）采用标准差（SSD）、独立变异性（VIM）、极差（MMD）和平均真实变异性（ARV）四种指标；肾脏损害采用肾小球滤过率（eGFR）、尿微量白蛋白（ALBU）两种指标。采用逐步线性回归方法，分析不同长时和短时SBPV指标与eGFR、ALBU的关联。

结果：（1）在2 464例观察对象中，年龄平均为（67.41±6.05）岁。其中，男性1 667例（67.7%），女性797例（32.3%）。（2）在逐步线性回归分析中，不同长时SBPV指标均与eGFR、ALBU无线性相关；四项24 h SBPV指标、三项日间SBPV指标（SSD、MMD、ARV）均与eGFR呈负线性相关，24 h ARV、日间MMD、日间ARV均与ALBU呈正线性相关，夜间SBPV指标均与eGFR、ALBU无线性相关。

结论：不同短时收缩压变异性指标与eGFR、ALBU均存在一定程度的关联。

关键词收缩压变异性；老年人群；肾小球滤过率；尿微量白蛋白

作者单位：063000河北省唐山市，开滦总医院心血管内科（施继红、朱晨蕊、熊海亮、王永芝、陈朔华、吴寿岭），华北理工大学研究生学院（宋路、李春慧、赵华灵、王一鸣）

（Chinese Circulation Journal，2016，31：467.）

有研究发现BPV与肾功能损伤有密切关联［5］，其中肾小球滤过率（GFR）和尿微量白蛋白（ALBU）是反应肾功能和结构的重要指标。国外研究发现长时、短时收缩压变异性（SBPV）与eGFR［6，7］、ALBU［8］具有相关性。那么，不同SBPV指标是否均与肾脏损害存在关联？国内尚未有定论。而且据我们所知，此类研究大多是在欧美国家人群进行的，鲜有关于中国人群的研究，更鲜有同时研究不同长时、短时SBPV指标与老年人群eGFR、ALBU的关联。为此我们根据开滦研究（注册号：ChiCTR-TNC-1100 1489）资料，分析了不同长时、24 h SBPV指标（SD、VIM、MMD、ARV）与老年人群eGFR、ALBU的关联。

1 资料与方法

对象：2006年～2007年开滦总医院、开滦林西医院、开滦赵各庄医院等多家医院对开滦集团在职及离退休职工进行了第一次健康体检［9］，此后分别于2008年～2009年、2010年～2011年由参加第一次体检的医务人员在相同地点对同一人群按第一次体检的时间顺序分别进行第二、三次健康体检，调查内容、人体测量、生化指标检测均同第一次健康体检。在第三次健康体检时采用整群随机抽样的方法确定观察对象。首先采取整群抽样的方法抽取年龄≥60岁的开滦集团离退休员工，身体无严重残疾、能自立行走接受检查者；认知能力无缺陷，能完成问卷者作为备选人群，然后采用SPSS软件13.0按照该人群的25%比例进行随机抽取2 464作为观察对象，完成健康体检项目并征得观察对象同意后重新预约时间进一步行卧、立位血压测量，颈部血管超声检查，24小时动态血压监测，脉搏波波速检查及微量尿蛋白检测（第三+次健康体检）。参加本研究者均签署知情同意书。排除标准：（1）有心脏瓣膜病及心肌病者；（2）频发早搏者（各种早搏＞6次/min）；（3）心房颤动、房室及室内传导阻滞者；（4）两周内服用抗精神病药物、抗帕金森药物、抗抑郁症药物及镇静止痛药物者；（5）年龄＜60岁者。

资料收集：流行病学调查内容、人体测量学指标、生化指标检测见本课题组已发表的文献［9］。观察对象于体检当日上午7：00～9：00进行血压测量，测量前30 min内禁止吸烟或饮茶、咖啡，背靠静坐15 min。采用经校正的汞柱式血压计测量右侧肱动脉血压，收缩压（SBP）读数取柯氏音第1音，舒张压（DBP）读数取柯氏音第5音。连续测量3次，每次测量间隔1～2 min，取平均值。吸烟定义为近一年平均每天至少吸一支烟；饮酒定义为近一年平均每日饮白酒（酒精含量50%以上）100 ml，持续至少一年以上；体育锻炼定义为每周锻炼≥3次，每次持续时间至少30 min。

实验室检测：观察对象空腹8 h后，于体检当日晨起抽取肘静脉血5 ml，收集于真空管内，在室温24 ℃下，经过3000×g离心10 min，取上层血清于4 h内进行测量，由专业检验师用中生北控生物科技股份有限公司生产的液体双剂型肌酐测定试剂盒检测血肌酐，采用比色法，生产批号：150203，批内变异系数＜5%。其他生化指标检测包括总胆固醇（TC）、空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）等。以上分析均在日立自动化分析仪（7600 Auto matic Analyzer）上进行。尿微量白蛋白由专业人员采用上海奥普生物医药有限公司生产的Uppergold U2金标斑点法定量读数仪测定，收集观察对象晨尿，经过封闭、加样、洗涤、加金标液等步骤（操作过程中注意吸头只吸专用试剂，防止交叉污染），测得尿液中微量白蛋白含量（mg/L）。

动态血压检查：动态血压监测的有效血压读数次数应该达到监测次数的70%以上，或日间成功读数≥10次或夜间成功读数≥5次［10］，测量血压空白时段不应超过2 h；但是也有研究认为24 h血压次数应该至少达到48次［11］，我们的入选人群中87.71%（1 384例）达到了此要求。日间时间定义为6：00 AM～10：00 PM，夜间时间定义为10：00 PM～6：00 AM。动态血压要求6：00 AM～10：00 PM每15分钟测量一次，10：00 PM～6：00 AM每30分钟测量一次。

相关定义：（1）长时收缩压标准差（SSD）：以第一、第二、第三、第三+健康体检时测得的三次收缩压值，取其均值作为年度SBP值，而后以4次年度SBP值为基础计算长时SSD。（2）短时SSD：采用24小时动态血压监测时所得的SSD表示，即24 h SSD，日间SSD和夜间SSD。（3）VIM［2］：，SSD为收缩压标准差，Mean为平均收缩压，x由拟合曲线的程度决定，根据最小二乘法的原理由已知的一组数据求得的曲线方程的系数。（4）MMD：最大SBP值与最小SBP值的差值。（5）ARV［2］：，其中N为所测SBP次数，k=1，2，3… n-1。（6）肾小球滤过率（eGFR）的计算：采用CKD-EPI法［12］计算eGFR。女性：血清肌酐（SCr）≤62 μmol/L时，eGFR=144×（SCr/0.7）-0.329×（0.993）年龄；SCr ＞62 μmol/L时，eGFR=144×（SCr/0.7）-1.209×（0.993）年龄。男性：SCr≤80 μmol/L时，eGFR=141×（SCr/0.9）-0.411×（0.993）年龄；SCr ＞80 μmol/L时，eGFR=141× （SCr/0.9）-1.209×（0.993）年龄。

统计学方法：2006年度～2007年度、2008年度～2009年度、2010年度～2011年度的健康体检数据由各体检医院终端录入，通过网络上传至开滦总医院计算机室服务器，形成Oracle10.2g数据库；第三+次健康体检数据用Epidata3.0建立数据库，数据由双人双向录入；应用SPSS 13.0和SAS 9.3统计软件进行统计学分析。正态分布的计量资料（包括非正态分布的计量资料经对数转换成正态分布后）以±s表示，两组间比较采用独立样本t检验。计数资料用百分数（%）表示，率的比较采用χ2检验。分别采用pearson相关分析不同长时、短时SBPV指标与eGFR、ALBU的相关性。采用逐步回归分析不同长时、短时SBPV指标与eGFR、ALBU的关联。P＜0.05（双侧检验）为差异有统计学意义。缺失值替代：2010年度～2011年度肌酐资料缺失者用2008年度～2009年度体检所得肌酐值进行替代。敏感性分析：为了除外服降压药人群对结果的影响，我们对未服降压药人群重复了上述统计分析。

2 结果

入选2 464例组成研究队列［9］。其中四次体检血压值完整者1 520例；完成动态血压监测者1 838例，动态血压资料不达标者220例，最终动态血压资料合格者1 578例。

(1)创设问题情境阶段.首先由教师设计探索的主题，提出问题，并且提供一些导语和适当的提示[5]；由学生切实体验问题情境，初步确定该做什么，怎么做；网络主要提供一个资源库，方便教师展示和学生搜寻相关的资料，同时给师生互相交流和讨论提供交互平台.

观察对象的一般情况（表1）：在2 464例观察对象中，年龄平均为（67.41±6.05）岁。其中，男性1 667例（67.7%），女性797例（32.3%）。各人群之间的年龄、心率、SBP、TC、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、吸烟、饮酒、体育锻炼差异有统计学意义（P＜0.05～0.001）。

表1　观察对象的一般情况（±s）

表1　观察对象的一般情况（±s）

注：SBP：收缩压；BMI：体质指数； TC：总胆固醇；FBG：空腹血糖；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；1 mmHg=0.133kPa

变量　总人群（n=2 464）男性（n=1 667）女性（n=797）　P值年龄 （岁）　67.41±6.05　67.75±6.07　66.70±5.94＜0.001心率 （次/min）　72.08±10.65 71.71±10.67 72.85±10.57 0.036 SBP （ mmHg）　138.06±20.59 139.51±20.42 134.98±20.61＜0.001 BMI （kg/m2）　25.36±3.39　25.38±3.29　25.33±3.59 0.754 FBG （mmol/L）　5.89±1.66　5.88±1.61　5.92±1.75 0.629 TC （mmol/L）　5.25±2.16　5.05±1.60　5.66±2.98 ＜0.001 HDL-C （mmol/L）　1.52±0.45　1.49±0.44　1.59±0.45＜0.001 LDL-C （mmol/L）　2.84±0.84　2.77±0.83　3.00±0.84 ＜0.001吸烟［例 （%）］408 （16.6）　396 （23.8）　12 （1.5）　＜0.001饮酒［例 （%）］459 （18.6）　456 （27.4）　3 （0.4）　＜0.001体育锻炼［例 （%）］553 （22.4）　398 （23.9）　155 （19.4） 0.014服降压药［例 （%）］545 （22.1）　351 （21.1）　194 （24.3） 0.066

不同SBP分类的收缩压变异性情况：将长时、24 h、日间、夜间平均SBP（mmHg）进行四分类（＜120赋值为1，120≤平均SBP＜140赋值为2，140≤平均SBP≤160赋值为3，平均SBP＞160赋值为4），观察长时、短时SBPV指标是否随着SBP的增加而升高。结果显示，除VIM外，随着平均SBP的增加，长时、短时SBPV均呈上升趋势（P＜0.05）。

不同长时、短时收缩压变异性肾脏损害情况：取不同SBPV中位数（＜中位数赋值为1，≥中位数赋值为2），观察两类之间的肾脏损害情况。在四种SBPV患者中，长时、24 h、日间、夜间高水平SBPV（除长时VIM、MMD和日间VIM外）患者的eGFR水平均低于低水平SBPV患者；高水平24 h SSD，MMD，日间SSD，MMD，ARV和夜间SSD患者的ALBU水平均高于低水平SBPV患者。

长时和短时收缩压变异性指标与肾脏损害的相关分析（表2）：除长时VIM外，其余三项长时和四项短时SBPV指标均与eGFR呈负相关；除VIM外，24 h、日间其他三项SBPV指标均与ALBU呈正相关；长时和夜间SSD、MMD均与ALBU呈正相关（P＜0.05）。

表2　长时和短时收缩压变异性指标与eGFR、ALBU的相关分析

不同长时和短时SBPV指标影响肾脏损害指标的逐步线性回归分析（表3）：分别以eGFR、ALBU为因变量，以长时、24 h、日间、夜间SBPV指标作为自变量，采用逐步线性回归分析方法，校正了其他混杂因素之后，不同长时SBPV指标均与eGFR、ALBU无线性关系；四项24 h SBPV指标、三项日间SBPV指标（SSD、MMD、ARV）均与eGFR呈负线性相关；24 h ARV、日间MMD、日间ARV均与ALBU呈正线性相关（P＜0.05）。

表3　不同长时和短时收缩压变异性指标影响eGFR、ALBU的逐步线性回归分析

敏感性分析：为了排除服降压药人群对研究结果的影响，我们对未服降压药人群重新进行统计分析。显示统计结果基本一致，即不同短时SBPV指标与eGFR、ALBU存在一定程度的关联。

3 讨论

血压变异性增加不仅是心脑血管疾病的独立预测因子［13，14］，而且与肾功能损伤有关［5］。国外研究发现，日间SBPV越高，eGFR越低［15］，ALBU越高［16］。SBPV升高导致肾脏损害的机制较为复杂，与多种神经、体液调节机制有关，其中日间SBPV升高会伴随交感神经兴奋［17］，引起肾功能紊乱，可能会导致eGFR降低、ALBU升高。

在相关分析中，我们发现除长时VIM外，长时、短时SBPV指标与eGFR均呈负相关；除长时、短时VIM和长时、夜间ARV外，其他长时、短时SBPV指标与ALBU均呈正相关，Kawai等［15］在120例住院患者中研究发现日间SSD与eGFR呈负相关（r=-0.1915，P=0.036）。

在逐步线性回归分析中，我们发现长时SBPV指标均与eGFR、ALBU无线性相关；国外研究也发现随诊数天间SBPV与eGFR［18］、ALBU［3］无相关性。另外，除日间VIM外，24 h SBPV、日间SBPV指标均与eGFR呈负线性相关，24 h ARV、日间MMD、日间ARV均与ALBU呈正线性相关，不同夜间SBPV指标均与eGFR、ALBU无线性相关；Mulè等［19］通过对328例高血压患者研究发现24h SBPV（SSD、ARV）、日间SSD与eGFR呈负线性相关；Tatasciore等［16］在6个月内怀疑患有高血压的215例门诊患者进行动态血压监测和ALBU检测，研究发现日间SBPV（SSD）与ALBU呈正线性相关（B值为0.422，P=0.01），且独立于血压水平；之前研究也发现夜间SBPV与eGFR［15，20］、ALBU［4］无相关性。

短时BPV主要反映血流动力学、动脉弹性性能（减少动脉顺应性）和体液的改变（血管紧张素Ⅱ、缓激肽、内皮素-1，胰岛素，一氧化氮）［21］；高的BPV更能增加血管内皮振荡剪切应力，尤其有助于早期动脉粥样硬化（增加粘附分子的表达，促进氧化进程，NO合成酶减少）［22，23］。一些实验数据表明高的BPV引起血管平滑肌细胞增殖和细胞外基质沉积，肾小球、肾小管萎缩和周围的间质纤维化［24，25］。在本研究中，更高的短时SBPV与蛋白尿和eGFR有关联。这可能提示高的短时SBPV是诱发肾脏损害的初始因素，但是反向因果关系也应该被考虑，也就是说肾脏损害在高BPV之前发生［26］。

尽管以前有研究证实短时SBPV与eGFR、ALBU存在一定的关联，但是都是一些小样本高危人群的研究，而且鲜有研究是在同一人群中对上述观点进行证实。本研究通过对大样本的老年人群进行统计分析，证实了上述观点。而且我们还发现，不同短时SBPV指标与eGFR、ALBU均存在一定程度的关联，所以可以使用较为简单的SBPV指标，如SSD和MMD进行统计分析，这样不仅减少了科研工作的难度，也可以更好的把SBPV运用到临床工作中。

本研究虽然发现了不同短时SBPV指标与eGFR、ALBU均存在一定程度的关联，但是本研究有一定的局限性：（1）因为我们的研究是横断面研究，因此仅能提示不同短时SBPV指标与eGFR、ALBU之间存在密切关联，不能确定其因果关系。（2）本文研究结果仅适用于老年人群，难以推广到所有人群，但对于控制老年人血压波动性、预防老年人动脉粥样硬化方面仍具有指导意义。（3）我们在评价不同SBPV指标与eGFR、ALBU之间的关系时，虽然尽可能校正了可能的混杂因素，但是仍有其他的混杂因素未被校正，如温度、环境变化等。

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（编辑：汪碧蓉）

Relationship Between Long-，Short-term Systolic Blood Pressure Variability and Renal Damage in Elder Population

SHI Ji-hong，SONG Lu，ZHU Chen-rui，XIONG Hai-liang，WANG Yong-zhi，LI Chun-hui，ZHAO Hua-ling，WANG Yi-ming，CHEN Shuo-hua，WU Shou-ling.
Department of Cardiology，Kailuan General Hospital，Tangshan （063000），Hebei，China

Abstract

Objective：To investigate the relationship between long-，short-term systolic blood pressure variability （SBPV） and renal damage in elder population.

Methods： Our research was conducted in the 3rdphysical examination of healthy population from Kailuan group by cohort study.Cluster sampling was used by 25% ratio in subjects≥60 years of age to monitor their 24-hour ambulatory blood pressure and finally，2464/3064 participants with inclusion criteria were recruited.SBPV indexes as standard deviation of systolic blood pressure （SSD），variability independent of the mean （VIM），maximum-minimum difference （MMD） and average real variability （ARV） were examined； renal damage indexes as estimated glomerular filtration rate （eGFR） and microalbuminuria （ALBU） were detected.Relationships between different long-term，short-term SBPV indexes and eGFR，ALBU were studied by multi-liner regression analysis.

Results：①The mean age of 2464 participants was （67.41 ± 6.05） years including 1667 （67.7%） male and 797 （32.3%）female.②Multi-liner regression analysis indicated that different long-term SBPV indexes were not related to eGFR and ALBU； 24h SBPV in all 4 indexes and day-time SSD，MMD，ARV were negatively related to eGFR； 24h ARV and day-time MMD，ARV were positively related to ALBU； night-time SBPV indexes were not related to eGFR and ALBU.

Conclusion：Different short-term SBPV indexes were，at certain point related to eGFR and ALBU.

Key wordsSystolic blood pressure variability； Elder population； Glomerular filtration rate； Microalbuminuria

作者简介：施继红主任医师心血管内科主任硕士主要研究方向：冠心病临床诊疗Email：sjhdoc@sina.com.cn通讯作者：吴寿岭Email：drwusl@163.com

中图分类号：R541

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2016）05-0467-05

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.05.012

Corresponding Author：WU Shou-ling，Email：drwusl@163.com

收稿日期：（2015-07-23）