2型糖尿病患者视网膜病变与视黄醇结合蛋白4 和胰岛素抵抗的相关性研究

张云良　殷　俏　郭淑芹　马朝朋　许　娜　马竞轩

1351096332@qq.com



2型糖尿病患者视网膜病变与视黄醇结合蛋白4 和胰岛素抵抗的相关性研究

张云良殷俏郭淑芹*马朝朋许娜马竞轩

1351096332@qq.com

【摘要】目的：探讨糖尿病患者视网膜病变(DR)与视黄醇结合蛋白4(RBP4)和胰岛素抵抗(IR)的关系。方法：选取163例2型糖尿病(T2DM)患者作为研究对象，其中包括单纯T2DM 41例(T2DM组)，非增生性DR 40例(NPDR组)，增生性DR 42例(PDR组)，另选40例健康人群作为对照组(NC组)。常规方法检测各组空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)；酶联免疫吸附法测定血清RBP4水平；稳态模型评估IR指数(HOMA-IR)。统计学分析各组上述指标水平差异及视网膜病变程度与RBP4和IR的相关性。结果：与NC组比较，T2DM组、NPDR组、PDR组FBG、FINS、HOMA-IR、RBP4均显著升高(P<0.05，P<0.01)；与T2DM组比较，NPDR组FBG、HOMA-IR显著升高，PDR组FBG、HOMA-IR、RBP4亦升高(P均<0.05)；与NPDR组比较，PDR组RBP4显著升高(P<0.05)。DR程度与RBP4、HOMA-IR呈正相关(r=0.200、0.172，P<0.05)。结论：RBP4、HOMA-IR水平变化与DR程度密切相关，降低RBP4和抑制IR可能改善DR。

【关键词】糖尿病性视网膜病变；视黄醇结合蛋白4；胰岛素抵抗

糖尿病视网膜病变(DR)是2型糖尿病(T2DM)的常见微血管病变之一，也是患者致盲的主要原因[1]，其病变过程包括白细胞黏附、聚集和移行，血管渗透性增加和血流动力学改变，但具体发病机制尚不清楚。慢性炎症通过影响胰岛素抵抗(IR)可加速糖尿病微血管病进展[2]。近年研究报道由肝脏及脂肪细胞分泌的一种脂溶性视黄醇(维生素A)运载蛋白视黄醇结合蛋白4(RBP4)，不仅增加肝脏糖原的输出[3]，还可能作为一种脂肪因子，参与炎症活动，促进IR[4]。本文分析DR患者RBP4水平和稳态模型IR(HOMA-IR)变化及其与DR程度的关系，探讨其作用机制和临床意义。

1资料与方法

1.1对象和分组

2014-06—2015-03来本院首诊的T2DM患者163例，男88例，女75例，年龄45-77岁，平均(55.07±9.611)岁，包括单纯T2DM 41例(T2DM组)，非增生性DR 40例(NPDR组)，增生性DR 42例(PDR组)。T2DM诊断符合1999年WHO标准[5]。有T2DM症状，且随机血糖≥11.1mmol/L，或空腹血糖≥7.0mmol/L，或75g葡萄糖负荷后2h血糖≥11.1mmol/L；无T2DM症状者择日测定血糖确定。DR分期依据2002年国际DR分期标准[6]:Ⅰ期：仅有毛细血管瘤样膨出改变；Ⅱ期：介于轻度到重度之间的视网膜病变，可合并视网膜出血、硬渗和棉絮斑；Ⅲ期：每象限视网膜内出血点≥20个，或者至少2个象限已有明确的静脉串珠样改变，或者至少1个象限视网膜内微血管异常，无明显特征的增生性DR；Ⅳ期：出现视网膜新生血管(NVE)或视乳头新生血管(NVD)，当NVD>1/4-1/3视乳头直径(DA)或NVE>1/2 DA，或伴视网膜前出血或玻璃体出血时称PDR；V期：出现纤维膜，可伴视网膜前出血或玻璃体出血；Ⅵ期：牵拉性视网膜脱离，合并纤维膜，可合并或不合并玻璃体积血，也包括虹膜和房角的新生血管。Ⅰ-Ⅲ期为NPDR组，Ⅳ-Ⅵ为PDR组。排除：(1)感染性疾病、肝脏疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤疾病患者；(2)伴有1型糖尿病、特殊类型糖尿病、糖尿病急性并发症、甲状腺疾病、自身免疫疾病、外伤患者；(3)1个月内服用过影响血液流变学药物、糖皮质激素、非甾体抗炎等药物患者。另选40例来本院体检健康人群作为正常对照(NC组)，所有研究对象均由眼科高年资医师行眼底检查后确定眼底情况分级。四组年龄、性别分布差异无统计学意义(P均>0.05)，体重指数和血压差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。表现为T2DM组、NPDR组、PDR组体重指数、收缩压、舒张压高于NC组(P均<0.05)，尤其PDR组收缩压更高(P<0.01)。见表1。

表1　各组基本资料比较

注：与NC组比较，1)P<0.05，2)P<0.01；与T2DM组比较，3)P<0.05

1.2检测指标和方法

各病例组均初次就诊且未应用药物治疗。询问并记录NC组及各病例组年龄、性别，测量其身高、体重、血压。均禁食10h后，于次日清晨采集空腹静脉血。采用日立全自动7600型生化仪酶法测定空腹血糖(FBG)，试剂由上海名典公司提供(批号：141202)；采用德国罗氏化学发光仪(Cobas6000-E601型)及原厂配套试剂(批号：18095303)电化学发光法测定空腹胰岛素(FINS)；稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)[=FBG(mmol/L)×空腹胰岛素(mIU/L)/22.5]；酶联免疫吸附法测定RBP4(上海酶联免疫生物科技有限公司提供试剂盒,批号20150423)，批内差异<6.0%，批间差异<10.0%。

1.3统计学处理

2结果

2.1各组血糖、胰岛素及RBP4水平

四组FBG、FINS、HOMA-IR和RBP4水平差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。与NC组比较，T2DM组、NPDR组和PDR组FBG、FINS、HOMA-IR、RBP4均显著升高(t均>2.45，P<0.05，P<0.01)；与T2DM组比较，NPDR组FBG、HOMA-IR显著升高，PDR组FBG、HOMA-IR、RBP4亦升高(t均>2.19，P<0.05)。与NPDR组比较，PDR组只有RBP4显著升高(t=5.78，P<0.01)，FBG和FINS变化不明显，HOMA-IR有所升高，但差异无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2　各组血糖、胰岛素和RBP4水平比较

注：与NC组相比，1)P<0.05，2)P<0.01；与T2DM组相比，3)P<0.05；与NPDR组相比，4)P<0.01

2.2相关性分析

结果显示，T2DM患者视网膜病变程度与HOMA-IR呈正相关(r=0.172，P<0.05)，与RBP4亦呈正相关(r=0.200，P<0.05)。

3讨论

据统计，全世界约有3.46亿DM患者，其中10%的患者存在视力障碍，2%的患者失明[7]。而T2DM患者中DR的患病率为40.3%[8]，因此，对DR的发病机制、早期筛查及治疗方法的探讨显得尤为重要。目前认为DR的发病机制包括氧自由基形成、高血糖、血流动力学障碍、凝血机制异常、多元醇-肌醇代谢异常、蛋白质非酶促糖基化及血管增生因子等多种因素的协同作用[6]。本文对RBP4、HOMA-IR与DR的关系进行了研究。

RBP4基因位于10q，由181个氨基酸组成，是血液中唯一转载运输视黄醇的蛋白，主要由肝细胞合成，其次由脂肪细胞合成，人体内大约20%的RBP4在脂肪细胞储存，血液中RBP4与甲状腺激素结合球蛋白结合，以避免被肾脏清除，因而较早的研究大多数将RBP4作为肾功能早期损害的标志。但本文结果显示，DR患者血清RBP4水平也明显升高，且PDR患者较NPDR患者升高更明显，即RBP4水平可反映DR病情程度，DR越重，RBP4水平越高。Farjo等[9]研究发现RBP4是一种参与炎症反应的因子，可直接与维A酸刺激基因膜受体(STRA6)结合，激活内皮细胞产生超氧化物NADPH氧化酶，后者与其它过氧化物反应形成的各种活性氧可增强促炎信号的细胞传导，包括诱导促炎基因表达的核转录因子-κB(NF-κB)的表达，进而促进白细胞聚集；白细胞聚集所产生的氧自由基及溶酶体酶损伤视网膜微血管内皮细胞，引起视网膜微血管渗透性增加等炎症反应，以及破坏内皮细胞的修复功能[9]。但有动物实验发现转基因小鼠血清RBP4的高表达并未引起同等程度的视网膜血管病变，仅表现为感光体色带突触的缺乏和双极细胞的损伤，而无法表达RBP4小鼠的视网膜病理改变较可表达RBP4小鼠轻微，同时发现无论全身性慢性代谢性疾病还是非糖尿病视网膜损害都需要RBP4参与和白细胞介素-8(IL-8)的高表达[10]。表明RBP4可直接通过上述血管及神经炎性机制的共同作用，促进DR的发生。本文结果发现NPDR组患者血清RBP4、FINS虽高于T2DM组患者，但差异无统计学意义，可能NPDR组Ⅰ期、Ⅱ期患者所占比例较多有关，需收集更多病例进一步对其研究。

本文结果还显示DR患者IR较DM患者明显，且相关分析表明HOMA-IR水平与DR病情呈正相关。IR引起DR加重的机制可能是IR引起肿瘤坏死因子(TNF-α)、C反应蛋白[11]、RBP4升高[12]，导致了慢性炎症和白细胞聚集，并释放氧自由基及溶酶体酶；IR同时抑制一氧化氮(NO)释放， 血管平滑肌舒张功能减弱，使血流减慢、血管变细、血流灌注减少及组织缺氧[13]。氧自由基可损伤血管内皮细胞，炎性细胞与血管内皮细胞黏附进而破坏视网膜微血管渗透性，血流减慢易致血栓形成，这些因素的共同作用可能加重眼部组织炎症反应，引起血小板活化、微血栓形成及新生微血管形成[14]，导致DR病情加重。另有研究报道，IR可引起血纤溶系统紊乱，抑制纤溶酶原激活物(PA)[15]，致使视网膜血管破裂出血，促进DR进程。

综上所述，DR患者血清RBP4、HOMA-IR升高，两者可通过炎症通路促进DR进程。提示临床在积极控制血糖、血脂、血压的同时，有效抑制炎症通路，可能是治疗DR的新策略。

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张云良(1963-)，男，汉族，主任医师，研究方向：内分泌代谢疾病

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Relationship of Serum Retinol Binding Protein 4 and Insulin Resistanc in Diabetes Mellitus Patients with Retinopathy

ZHANG Yun-liang, YIN QIao, GUO Shu-qin*， MA Chao-peng, XU Na, MA Jing-xuan

Department of Endocrinology, Baoding NO.1 Central Hospital,Baoding 071000,China；*Corresponding author

【Abstract】Objective: To explore the relationship of retinol binding protein 4 (RBP4)and insulin resistanc(IR) in diabetesmellitus patients with retinopathy(DR).Method: Total of 163 subjects were investigated, including 41 cases of type 2 diabetes mellitus (DM group), 40 cases of non-proliferative retinopathy in type 2 diabetes (NPDR group), 42 cases of proliferative retinopathy in type 2 diabetes (PDR group), 40 cases of normal as control group (NC group).After 10 hours of fasting test all subjects' venous plasma glucose.Fasting insulin was measured by electrochemical luminescence, and RBP4 was measured by enzyme linked immunosorbent assay. Insulin resistance(HOMA-IR) was applied by homeostasis model assessment. Statistical analysis the correlation of these indicators' level differences,RBP4 and IR between groups retinopathy degree.Results: Compared with NC group, T2DM group’s, NPDR group’s and PDR group’s FBG, FINS, HOMA-IR, RBP4 were significantly elevated (P<0.05). Compared with T2DM group’s, FBG, HOMA-IR in NPDR group and FBG, HOMA-IR, RNP4 in PDR group were significantly higher (P<0.05). Compared with NPDR group, RBP4 was significantly higher in PDR group (P<0.05). Conclusion: RBP4 and HOMA-IR levels are closely related to the degree of DR,reducing RBP4 and IR inhibition may improve DR.

【Key words】Diabetic retinopathy；Retinol binding protein 4; Insulin resistance

[中图分类号]R587.1

[文献标识码]A

[文章编号]1005-1740(2016)02-0056-04

第一作者简介：本文

本文2016-01-10收到，2016-03-30修回