血清人附睾蛋白4和糖类抗原125检测在早期卵巢癌诊断中的应用

江　涛　周芳芳　李　军　王昌富



血清人附睾蛋白4和糖类抗原125检测在早期卵巢癌诊断中的应用

江涛1周芳芳2李军1王昌富1

【摘要】目的：检测分析肿瘤标志物人附睾蛋白4(HE4)和糖类抗原125(CA125)在早期卵巢癌诊断中的应用价值。方法：临床病检确诊早期卵巢癌患者32例为卵巢癌组，女性良性肿块患者79例为良性肿块组，另选30例健康女性作为健康对照组。术前采血，应用电化学发光法平行检测各组血清HE4和CA125水平，分析HE4、CA125单独和联合检测对卵巢癌的诊断效能。结果：卵巢癌组HE4和CA125水平均显著高于良性肿块组和健康对照组(P均<0.01)；HE4和CA125诊断卵巢癌的受试者工作特征曲线下面积(AUC)分别为0.935和0.896，差异无统计学意义(P>0.05)；HE4、 CA125单独和联合检测诊断卵巢癌的敏感度分别为84.38%、87.50%和81.25%，差异无统计学意义(P>0.05)，HE4单独和HE4、CA125两者联合检测的特异性分别为96.20%和98.73%，均显著高于CA125单独检测(P<0.01)。结论：HE4是特异性较高的卵巢癌血清标志物，其与CA125联用可以提高对早期卵巢癌的诊断准确性。

【关键词】HE4；CA125；卵巢癌

卵巢癌的死亡率居妇科癌症之首，其晚期5年生存率仅约30%，而早期卵巢癌患者的5年生存率可达90%，因此早期诊断对改善预后有重要意义。卵巢癌早期大多仅表现为影像学检查发现盆腔包块，但其性质难以鉴别。糖类抗原125(CA125)是目前用于卵巢癌诊断的首选肿瘤标志物(TM)，但由于炎症和部分良性病变也可导致其血清水平升高，单独应用时诊断特异性较差[1]。人附睾蛋白4(Human Epididymis Protein 4，HE4)是新近应用于临床的卵巢癌TM，研究发现其在卵巢癌中高表达，在良性肿瘤和正常组织中低表达[2]。本文通过检测女性盆腔肿块患者的血清HE4和CA125水平，评估HE4和CA125联合检测在卵巢癌早期诊断中的应用价值。

1资料与方法

1.1对象和分组

2014-10-2015-07在本院妇科行盆腔肿块切除术女性患者111例，根据术后病检结果将患者分为：卵巢癌组32例(均未出现转移的早期患者)，年龄38-73岁，平均(54.9±9.5)岁，其中浆液性腺癌21例，黏液性腺癌6例，子宫内膜样癌3例，卵泡膜纤维细胞瘤2例；良性肿块组79例，年龄20-80岁，平均(40.3±13.7)岁，其中子宫内膜异位症21例，卵巢单纯囊肿20例，卵巢成熟囊性畸胎瘤23例、浆液性囊腺瘤8例、黏液性囊腺瘤7例。另选本院体检中心同期体检健康女性30例作为正常对照组，年龄30-64岁，平均(47.4±8.2)岁。三组间年龄差异无统计学意义(F=2.78，P>0.05)。排除中晚期卵巢癌患者、近期怀孕、慢性疾病及患其它类型肿瘤患者，且三组对象在纳入研究前均未应用任何药物。

1.2检测指标和方法

所有患者于术前2天、正常对照组于体检当天，空腹采集静脉血3ml，2h内3 000r/min离心10min分离血清。血清HE4和CA125水平测定采用Roche公司cobase 601电化学发光分析系统及原装配套试剂(批号分别为185359和184436)。血清HE4、CA125水平高于临界值(分别为70pmol/L和36U/ml)即为阳性。

1.3统计学处理

2结果

2.1各组血清HE4和CA125水平及阳性率比较

卵巢癌组、良性肿块组及正常对照组间血清HE4水平差异有统计学意义(F=58.18，P<0.01)，其中卵巢癌组HE4水平显著高于正常对照组和良性肿块组(t=8.20、10.38，P<0.01)；良性肿块组和正常对照组间HE4水平差异无统计学意义(P>0.05)；三组间CA125水平差异亦有统计学意义(F=63.15，P<0.01)，其中良性肿块组和卵巢癌组均高于正常对照组(t=2.62、9.94，P<0.01)，卵巢癌组更高于良性肿块组(t=9.72，P<0.01)。三组间HE4和CA125阳性率差异均有统计学意义(χ2=98.58、60.31，P均<0.01)，且良性肿块组中CA125的阳性率显著高于HE4(χ2=12.50，P<0.01)。见表1。

表1　各组血清HE4和CA125水平及阳性率比较

注：与正常对照组比较，1)P<0.01；与良性肿块组比较，2)P<0.01；与该组HE4阳性率比较，3)P<0.01

2.2血清HE4和CA125水平检测对卵巢癌的诊断效能

HE4和CA125诊断卵巢癌的ROC曲线见图1，AUC分别为0.935(95%CI 0.880-0.989)和0.896(95%CI 0.829-0.964)，两者差异无统计学意义(z=1.05，P>0.05)；在约登指数最大处，HE4和CA125的最佳诊断临界值分别为70pmol/L和36U/ml。以HE4≥70pmol/L为临界值诊断卵巢癌的特异性和准确性高于以CA125≥36U/ml为临界值诊断卵巢癌的特异性和准确性，差异有统计学意义(χ2=3.84、2.90，P<0.01)；低于HE4和CA125联合检测诊断卵巢癌的特异性和准确性，但差异无统计学意义(χ2=0.15，P>0.05)。HE4、CA125单独和联合检测诊断卵巢癌的敏感度差异无统计学意义(χ2=0.47，P>0.05)。见表2。

图1　HE4和CA125诊断卵巢癌的ROC曲线

指 标敏感度(%)特异性(%)诊断准确性(%)HE484.3896.201)92.791)CA12587.5075.9579.28HE4+CA12581.2598.731)93.691)

注：与CA125比较，1)P<0.01

3讨论

HE4是一种与细胞外蛋白酶抑制剂有同源性的酸性蛋白，Kirchhoff等[3]于1991年从男性附睾远端上皮细胞中发现了HE4基因。HE4在正常生殖道上皮呈低表达，但在上皮性卵巢癌组织中，其表达水平明显升高[2]。由于HE4可以经肿瘤组织分泌进入血液，因此卵巢癌患者的血清中可出现高水平HE4，可能对早期卵巢癌有较好的诊断和鉴别诊断作用[4]。CA125是目前为止应用最多的卵巢癌血清标志物，但其不仅高表达于卵巢癌，在良性肿瘤组织也能高表达，因此对恶性和良性肿瘤的鉴别诊断产生影响[1]。已有文献报道，虽然有80%的卵巢癌患者CA125水平升高，但由于CA125在某些妇科良性病变如输卵管炎等中均可升高， 导致其对卵巢癌的鉴别诊断能力下降[5]。

本文结果表明，卵巢癌组HE4水平显著高于良性肿块组(P<0.01)，且其在卵巢癌组中的阳性率为84.38%，而在良性肿块组中的阳性率仅为3.80%，卵巢癌组的CA125水平虽显著高于良性肿块组和正常对照组(P<0.01)，但良性肿块组CA125水平也高于正常对照组(P<0.01)，从阳性率来看，CA125在卵巢癌组的阳性率与HE4相近，但在良性肿块组，其阳性率为24.05%，显著高于HE4(P<0.01)。ROC分析显示，若以CA125≥36U/ml，HE4≥70pmol/L为诊断临界值，单用CA125诊断卵巢癌的特异性和准确性明显低于HE4(75.95% Vs 96.20%和79.28% Vs 92.79%)。提示临床早期辅助诊断卵巢癌应选择HE4.

由于卵巢癌组织的生物多样性导致各肿瘤标志物表达水平差异，通过不同生物学来源卵巢肿瘤标志物联合应用可以发挥互补的优势[6]。本研究联合检测HE4和CA125诊断卵巢癌的敏感度虽与单用HE4或CA125相近，但其特异性和诊断准确性均显著高于单用CA125(P<0.01)，也比单用HE4的特异性和诊断准确性稍高(差异无统计学意义)，很好地弥补了CA125特异性和准确性的不足，与Cho等[7]的研究结论相同。但Hamed等[8]报道联合检测HE4和CA125的敏感度高于单独检测HE4或CA125，有待于大样本实验证实。

综上所述，作为一种新的卵巢癌诊断指标，HE4在早期卵巢癌的鉴别诊断中具有很好的应用价值，其与CA125联用可以提高对早期卵巢癌的诊断特异性和准确性。

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江涛(1979-)，男，汉族，硕士，副主任技师，主要从事免疫学检验

参考文献

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2Drapkin R,von Horsten HH,Lin Y,et al.Human epididymis protein 4 (HE4) is a secreted glycoprotein that is overexpressed by serous and endometrioid ovarian carcinomas[J]. Cancer Res,2005,65(6):2 162-2 169.

3Kirchhoff C, Habben I, Ivell R, et al. A major human epididymis-specific cDNA encodes a protein with sequence homology to extracellular proteinase inhibitors[J]. Biol Reprod,1991,45(2):350-357.

4Hellström I,Raycraft J,Hayden-Ledbetter M,et al.The HE4 (WFDC2) protein is a biomarker for ovarian carcinoma[J].Cancer Res,2003,63(13):3 695-3 700.

5Park Y,Lee JH,Hong DJ,et al.Diagnostic performances of HE4 and CA125 for the detection of ovarian cancer from patients with various gynecologic and non-gynecologic diseases[J]. Clin Biochem,2011,44(10-11):884-888.

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7Cho HY,Park SH,Park YH,et al.Comparison of HE4,CA125,and risk of ovarian malignancy algorithm in the prediction of ovarian cancer in korean women[J]. J Korean Med Sci,2015,30(12):1 777-1 783.

8Hamed EO,Ahmed H,Sedeek OB,et al.Significance of HE4 estimation in comparison with CA125 in diagnosis of ovarian cancer and assessment of treatment response[J]. Diagn Pathol,2013,8:11-19.

The Application Value of Combined Detection of Serum Human Epididymis Protein 4 and CA125 in the Diagnosis of Early Ovarian Carcinoma

JIANG Tao1,ZHOU Fangfang2,LI Jun1,WANG Changfu1

1Department of Clinical Laboratory, Jingzhou Central Hospital,Jingzhou 434020,China;2Department of Gynecology,Jingzhou Central Hospital,Jingzhou 434020,China

【Abstract】Objective: To explore the value of combined detection of serum human epididymis protein 4 (HE4)and CA125 in the diagnosis of early ovarian carcinoma. Method: HE4 and CA125 were determined by Roche electrical chemiluminescence immunoassay in 32 ovarian cancer patients，79 pelvic benign tumors patients and 30 health controls．Results: The serum levels of HE4 and CA125 in ovarian cancer group were statistically significantly higher than those in benign pelvic masses group and healthy women(P<0.01).The area under ROC curve of HE4 and CA125 to distinguish between malignant versus benign ovarian masses were 0.935 and 0.896,there was no statistically significant difference(P>0.05).The specificity of HE4, CA125, combined HE4 and CA125 were 84.38%,87.50% and 81.25%,respectively. The sensitivity of HE4 and combined HE4 and CA125 were 96.20% and 98.73%, compared with single detection of CA125,there was a statistically significant rise(P<0.05). Conclusion: HE4 is a useful marker for ovarian carcinoma with higher specificity, combined detection of HE4 and CA125 can increase the accuracy.

【Key words】Human epididymis protein 4；Carbohydrate antigen 125；Ovarian carcinoma

[中图分类号]R737.31

[文献标识码]A

[文章编号]1005-1740(2016)02-0063-04

第一作者简介：本文

[作者单位]湖北省荆州市中心医院，荆州434020;1检验医学部；2妇科

本文2015-10-08收到，2016-02-16修回