泮托拉唑致急性间质性肾炎分析与风险管理

何　谨，王金华，徐丽丽，陈春林

(宜春学院化学与生物工程学院，江西 宜春　336000)



泮托拉唑致急性间质性肾炎分析与风险管理

何谨*，王金华，徐丽丽，陈春林#

(宜春学院化学与生物工程学院，江西 宜春336000)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.04.047

摘要目的：探讨泮托拉唑致急性间质性肾炎的相关因素，为临床合理用药提供参考。方法：以“泮托拉唑”“急性间质性肾炎”为关键词，通过在中国知网文献数据库和PubMed数据库中进行查询，总结泮托拉唑致急性间质性肾炎的相关因素并探讨其临床用药的安全性。结果：共检索到9篇文献15例关于泮托拉唑致急性间质性肾炎的个案报道。男性多于女性，男女比例为2∶1；50岁以上患者有11例(占73.33%)；大多数发生在用药后3周(占66.67%)。结论：泮托拉唑致急性间质性肾炎，可能与性别、年龄、长期反复用药有关，使用过程中应正确选择用药人群，加强老年患者尤其是老年男性患者的用药监测，早发现、早诊断、早治疗，以改善患者的预后。

关键词泮托拉唑； 急性间质性肾炎； 质子泵抑制剂； 风险管理

急性间质性肾炎(acute interstitial nephritis，AIN)是一类临床病理综合征，包括由多种病因引起的短时间内发生肾间质炎性细胞浸润、间质水肿及肾功能不全伴肾小管不同程度的受损，肾血管、肾小球多正常或有轻度病理改变。由于常常伴有不同程度的肾小管受损，因此也称为急性肾小管-间质性肾炎(acute tubulointerstitial nephritis,ATIN)。AIN的发生率在不同国家和地区有较大的差异。据文献报道，肾组织活检病例中，AIN大约占1%～2%[1]。导致AIN的原因有药物过敏反应、感染、系统性自身免疫过程、特发性反应、肾小球疾病和恶性肿瘤浸润。而引起AIN的药物有抗菌药物、非甾体类抗炎药、抗惊厥药、利尿剂和质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPI)等[2]。

泮托拉唑是1994年首先在德国上市的一种新型PPI，于2000年引进我国并开始应用于临床，近年来临床应用逐渐增多。泮托拉唑是二烷氧基吡啶基苯并咪唑化合物，具有良好的对酸稳定性和靶位专一性，能特异性地、不可逆性地抑制H+-K+-ATP酶(又称质子泵/酸泵)，不仅能抑制基础胃酸分泌，而且能非竞争性地抑制促胃液素、组胺、胆碱引起的胃酸分泌[3]。在临床上，泮托拉唑主要用于消化性溃疡、应激状态下溃疡大出血、非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤、卓-艾综合征、胃酸反流合并吸入性肺炎以及全身麻醉或大手术后的患者。随着泮托拉唑在临床的应用越来越广泛，新的、严重的药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)报道逐渐增多。本调查拟通过检索国内外已报道的泮托拉唑导致AIN的文献，对泮托拉唑致AIN进行综合分析，为临床合理用药提供参考。

1资料与方法

1.1资料来源

以“泮托拉唑”“pantoprazole”和“间质性肾炎”“interstitial nephritis”为关键词，系统检索中国知网文献数据库和PubMed数据库中2003—2014年收录的有关泮托拉唑致AIN的文献。结果共收集到有关使用泮托拉唑致AIN的文献9篇15例个案报道。Ra等[4]于2004年首次报道了使用泮托拉唑后可引起AIN。与国外相比，国内泮托拉唑致AIN的报告较少，这可能与国内临床医师将泮托拉唑引起的AIN误诊为其他原因或未意识到泮托拉唑也可导致AIN有关，现在PPI已收入到致AIN的药物目录中[5]，应引起国内临床医师的高度重视。

1.2方法

采用回顾性研究方法，对9篇15例使用泮托拉唑致AIN的个案报道进行分析，入选条件应符合ADR的评判标准。我国采用的ADR评判标准有下列5项：(1)ADR发生于用药后；(2)符合该药已知的ADR类型；(3)停药或降低用药剂量后，症状得到改善；(4)再次接触该药时，再次出现同样的反应；(5)排除患者的病理情况、是否合并使用其他药物等因素的影响。将报道中泮托拉唑致AIN所涉及的患者的年龄、性别、给药途径以及用药后何时发生AIN等项目进行统计分析。

2结果

2.1文献资料

符合入选条件的文献有9篇，共有15例关于泮托拉唑致AIN的个案报道。

2.2患者基本情况及用药情况

15例使用泮托拉唑后致AIN的患者的基本情况及用药情况见表1。

表1　患者基本情况及用药情况统计

注：“—”表示无相关数据

Note: “—” stands for no relevant data available

2.3患者年龄与性别分布

在15例出现AIN的患者中，男性最大者82岁，最小者22岁；女性最大者80岁，最小者18岁；50岁以上者有11例(占73.33%)。在15例患者中，男性10例，女性5例，男女比例为2∶1。

2.4给药途径

在15例出现AIN的患者中，给药途径主要是口服给药。

2.5AIN发生的时间

经统计表明，发生AIN的最短时间为用药后数小时，最长时间为用药后16周。有3例发生在数小时至10 d之间，有10例发生在3周后(占66.67%)。

2.6临床表现

AIN患者的非特异性临床表现，主要为突然发生的肾小球率过滤下降，尿素氮、血清肌酐水平进行性升高、嗜酸性粒细胞增多。常常伴有腰部不适、少尿、厌食、恶心、呕吐、消瘦、体质量下降、疲乏无力、发热等症状。

3讨论

3.1AIN的发生机制

泮托拉唑所致的AIN是一种罕见而严重的ADR和药源性疾病，但其致病机制尚不清楚。是一种特异性免疫介导反应？还是药物本身的直接毒性使然？目前多数学者认为，PPI致AIN的机制中有免疫机制参与，是通过多种途径导致AIN的，主要有细胞免疫和体液免疫，但似乎以细胞免疫为主。药物及其代谢产物可作为半抗原，与肾小管基底膜(tubular basement membrane，TBM)正常成分结合形成一种完全抗原，或沉积在肾间质内作为一种触发抗原；或药物在TBM(或肾间质)内模拟抗原进行正常表达，直接对抗该抗原而诱导免疫反应。药物还可诱发机体产生抗体并沉积在肾间质作为循环免疫复合物[2，4-5]。国外有研究者在奥美拉唑所致的AIN患者中观察到免疫学异常[如眼部重症肌无力、结节病、Sjgrens综合征、抗中性粒细胞胞浆抗体(anti neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)阳性][13]，也支持PPI引起的AIN属于免疫介导的反应。对59例患者进行肾活检的结果证明，100%的患者肾间质内淋巴细胞浸润，80%的患者嗜酸性细胞浸润，而肾间质内嗜酸性细胞浸润为药物过敏性AIN的特点[5]。有的患者肾组织中出现干酪性肉芽肿，也提示局部存在迟发过敏反应。由此可知，多数情况下PPI所致的AIN是由免疫反应(主要是细胞免疫)所介导的。

此外，泮托拉唑在肝内经肝药酶2C19(CYP2C19)同工酶广泛代谢，很少由CYP3A代谢。Helsby等[14]在奥美拉唑引起的AIN患者中进行的CYP2C19基因型和表型研究结果表明，CYP2C19基因型和表型并不一致，45%的健康老年受试者为慢代谢型表型，CYP2C19的慢代谢型基因型和表型均不是奥美拉唑引起AIN的危险因素。据此推测，PPI致AIN可能与药物本身的代谢(毒性)无关，可能属于一种免疫介导的过敏反应。

3.2泮托拉唑致AIN相关因素分析

3.2.1年龄、性别的影响：发生AIN的患者最大年龄达82岁，最小年龄为18岁，平均(57.2±22.8)岁。胃食管反流病、肠胃炎、消化不良等疾病的发生随年龄的增加而逐渐增多，中、老年人是使用PPI的主要人群。15例患者中，50岁以上者有11例，由此可以发现高龄是PPI致AIN的一个重要危险因素。男性AIN发生率高于女性，可能与胃食管反流病、肠胃炎、消化不良等疾病发病率男性高于女性的流行病学特点有关。

3.2.2AIN发生时间的影响：统计发现，AIN多数发生在用药3周后(大约占60%)，这可能与患者长期、反复用药有关。

3.3PPI致AIN的危险因素

PPI导致的AIN与药物及其代谢有关。确定PPI致AIN的危险因素比较困难[4]。通过文献分析发现，PPI致AIN的危险因素可能与高龄、男性、长期反复用药有关。

3.4AIN的治疗与预后

一旦出现泮托拉唑致AIN，最佳选择是停用泮托拉唑[2]，同时给予对症支持治疗，维持水、电解质平衡。其次，可以合理使用糖皮质激素及其他免疫抑制剂。停用PPI后患者肾功能的恢复可能与年龄有关，1例18岁患者的肾功能在停止服用泮托拉唑数小时内即恢复正常[2]，年龄大者平均恢复时间可长达35.5周(范围2～156周)[5]。PPI滥用的情况在国内外都存在[15]，临床应坚持合理用药。用药原则有以下4项：(1)应严格按照适应证用药，避免非适应证用药，以降低使用药物的风险；(2)慎重选择用药人群，过敏体质、老年患者、合并多种疾病的患者及妊娠、哺乳期女性慎用；(3)临床医师在使用PPI之前，应仔细询问患者的用药史，避免与肾毒性药物同时使用；(4)在用药过程中应加强实验室检查，尤其是老年患者应定期进行尿样检查和肾功能监测，对出现AIN症状和体征及肾功能异常的患者及时进行干预，做到早发现、早诊断、早治疗。

统计分析表明，泮托拉唑致AIN在老年人群中发生率较高，这可能与泮托拉唑在老年人群中的使用率较高有关。男性发生率高于女性，可能与胃食管反流病、消化不良、肠胃炎等疾病男性高于女性的流行病学特点有关。因此，老年患者尤其是老年男性患者应定期进行肾功能监测和尿样检查。AIN的特征一般有发热、皮疹、少尿、腰部不适、厌食、消瘦、恶心、呕吐、疲乏无力等非特异性症状，但这些症状并非同时出现。肾活检是确诊AIN的金标准。因此，服用泮托拉唑的患者，特别是老年患者，当出现皮疹、发热等过敏症状和体征时，应进行肾功能监测和尿样检查，当出现异常时，应立即停用泮托拉唑。

AIN是一种少见但严重的PPI治疗相关性药品不良事件，诊断与治疗不及时即可演变成慢性肾功能衰竭。肾活检是确诊PPI致AIN的金标准。一旦确诊，应及时停药，辅以糖皮质激素及其他免疫抑制剂。泮托拉唑是临床比较常用的PPI，具有较好的临床效果，但是有一定的副作用，临床医师应高度警惕这种药源性疾病，提高对泮托拉唑致肾损害的认识，早发现、早诊断、早治疗，改善患者的预后。

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Analysis and Risk Management of Pantoprazole-induced Acute Interstitial Nephritis

HE Jin, WANG Jinhua, XU Lili, CHEN Chunlin

(Chemistry and Biological Engineering College, Yichun College, Jiangxi Yichun 336000, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the related factors of pantoprazole-induced acute interstitial nephritis, so as to provide reference for the rational drug use in clinic. METHODS: To set “pantoprazole” and “acute interstitial nephritis” as the keywords, through retrieving CNKI and PubMed data base, the related factors of pantoprazole-induced acute interstitial nephritis were summarized, and the medication safety in clinic was investigated. RESULTS: Totally 15 cases of pantoprazole-induced acute interstitial nephritis were reported in 9 literatures. More males than females, the ratio was 2∶1; 11 cases (73.33%) were over 50 years old; and most ADR occurred after administration of 3 weeks(66.67%). CONCLUSIONS: Pantoprazole-induced acute interstitial nephritis may be related to gender, age and long-term repeated administration. Therefore, it is necessary to select the appropriate population with administration, strengthen the administration monitoring in elderly patients, especially for the elderly male patients, with early detection, early diagnosis and early treatment, so as to improve the prognosis of patients.

KEYWORDSPantoprazole; Acute interstitial nephritis; Proton pump inhibitors; Risk management

(收稿日期：2015-09-25)

中图分类号R969.3

文献标志码A

文章编号1672-2124(2016)04-0557-03

#通信作者：讲师，博士。研究方向：临床药学。E-mail：chenchunlinycxy@163.com

*硕士研究生。研究方向：临床药学。E-mail：hejin921115@163.com