他克莫司与环磷酰胺治疗特发性膜性肾病的系统评价

庞　婕，顾永丽，高　山，孙增先

(连云港市第一人民医院药学部，江苏 连云港　222002)



·用药评价·

他克莫司与环磷酰胺治疗特发性膜性肾病的系统评价

庞婕*，顾永丽，高山，孙增先#

(连云港市第一人民医院药学部，江苏 连云港222002)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.04.028

摘要目的：系统评价他克莫司(FK506)与环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)治疗特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)的有效性和安全性。方法：计算机检索中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普中文科技期刊、PubMed、MEDLINE、Cochrance Library等数据库，筛选FK506与CTX治疗IMN的随机对照试验，采用Review Manager 5.3软件对纳入文献进行荟萃(Meta)分析。结果：最终纳入10篇文献，包括490例IMN患者。Meta分析结果显示：治疗6个月后，FK506组患者的完全缓解率(CR)(OR=2.28，95%CI=1.53～3.42，Z=4.02，P<0.001)、总缓解率(RR)(OR=2.19，95%CI=1.46～3.31，Z=3.76，P=0.000 2)均明显优于CTX组，差异有统计学意义；治疗12个月后，FK506组与CTX组患者的CR(OR=1.10，95%CI=0.43～2.81，Z=0.2，P=0.85)、RR(OR=1.22，95%CI=0.41～3.67，Z=0.36，P=0.72)的差异无统计学意义。对纳入9个随机对照试验治疗安全性的评价结果显示，FK506组与CTX组患者糖耐量异常(OR=2.08，95%CI=1.10～3.94，Z=2.26，P=0.02)、骨髓抑制(OR=0.13，95%CI=0.03～0.52，Z=2.89，P=0.004)、感染(OR=0.40，95%CI=0.23～0.70，Z=3.23，P=0.001)和肝损害(OR=0.48，95%CI=0.24～0.94，Z=2.21，P=0.03)发生率的差异有统计学意义，2组患者胃肠道反应、脱发和高血压发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。结论：与经典治疗药物CTX相比，FK506能显著提高IMN患者的短期缓解率。FK506更易引起糖耐量异常和肝损害，在安全性方面无明显优势。

关键词他克莫司； 环磷酰胺； 特发性膜性肾病； Meta分析

特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是成人肾病综合征最常见的病理类型之一，以大量蛋白尿、低白蛋白血症、水肿、高脂血症为主要临床特征，约占成人原发性肾病综合征的30%～40%，任何年龄均可发病，多见于中老年男性[1]。目前关于免疫抑制剂治疗IMN仍然存在很大的争议和不同的观点。2012年改善全球肾脏病预后(kidney disease：improving global outcomes，KDIGO)指南推荐首选糖皮质激素联合烷化剂[如环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)]治疗伴有大量蛋白尿的膜性肾病[2]。尽管这个治疗方案使IMN患者的肾存活率有所提高，但CTX获得缓解时间较长且有严重的不良反应及较高的疾病复发率，因此，其他类型的免疫抑制剂被越来越多地用于治疗IMN，包括环孢素A、霉酚酸酯和他克莫司(FK506)等[3-7]。FK506为新型钙调神经磷酸酶抑制剂，通过抑制调节T淋巴细胞增殖、活化、分化过程中细胞因子的产生而减少B细胞产生自身抗体，其抑制B细胞活化作用是环孢素A的10～100倍[8]。FK506不良反应较少，在治疗器官移植抗排斥反应以及自身免疫性疾病领域得到了广泛应用[9-10]。近年来，有研究将其应用于IMN的治疗，但仍缺乏大量循证医学证据的支持。现对临床相关随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)进行文献荟萃(Meta)分析，以期客观评价FK506与CTX治疗IMN的有效性和安全性，为临床合理用药提供参考。

1资料与方法

1.1文献纳入标准

本研究纳入的文献需同时满足以下标准：(1)研究设计为RCT；(2)研究对象为经过肾脏病理活检，分型符合Ⅰ～Ⅳ的IMN患者；(3)干预措施为FK506治疗为观察组，CTX为对照组；(4)含有评价有效性和安全性的指标，其中有效性指标包括完全缓解率(CR)、部分缓解率(PR)和总缓解率(RR)，RR=CR+PR，安全性指标为治疗过程中不良反应发生率；(5)随访时间≥6个月。

1.2文献排除标准

(1)研究设计为非RCT；(2)研究对象为继发性IMN或动物实验；(3)干预措施为FK50或CTX以外的治疗方案；(4)缺乏评价有效性和安全性的指标；(5)非中文或英文的文献。

1.3检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普中文科技期刊、PubMed、MEDLINE、Cochrance Library等数据库，检索从建库开始至2015年4月所有相关的RCT。中文检索词为“他克莫司”“普乐可复”“环磷酰胺”“膜性肾病”，英文检索词为“tacrolimus”“membranous nephropathy”“cyclophosphamide”“FK506”。

1.4资料提取和文献质量评价

由2位研究者独立按照设计好的表格提取资料，根据改良的Jadad评分(7分制)标准，对纳入研究进行方法学质量评价，并由第3位研究者协助解决分歧。评价内容包括：随机化方法是否正确、分配隐藏是否正确、是否采取盲法、是否描述失访和退出；1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献[11]。

1.5统计学方法

所有数据采用Review Manager 5.3软件进行定量综合。计数资料用OR和95%CI表示，P<0.05为差异有统计学意义。对纳入的研究先进行异质性检验，若各个研究间不存在异质性(P>0.05)，则采用固定效应模式(fixed effect model，FEM)进行Meta分析；若存在异质性(P<0.05)，则寻找异质性来源，并采取亚组分析和敏感性分析，尽可能消除异质性。若仍未找到产生异质性的原因，则采用随机效应模式(random effect model，REM)。当纳入研究足够多时，进行漏斗图分析判断是否存在发表偏倚。若研究间异质性过大或有明显的临床异质性，以致数据不能进行Meta分析时，则仅进行描述性分析。

2结果

2.1文献检索结果

初步检索获得相关文献441篇，排除重复后为366篇，通过阅读文题和摘要排除297篇，再仔细阅读全文最终纳入10篇RCT，其中中文7篇，英文3篇；纳入IMN患者共490例，其中观察组(FK506)252例，对照组(CTX)238例。文献检索与筛选流程见图1，纳入文献的基本特征见表1。

图1　文献检索与筛选流程Fig 1　Flow chart of literature retrieval and screening

2.2纳入文献的方法学质量评价

使用改良Jadad评分量表对纳入文献进行方法学质量评价：(1)随机序列的产生：①恰当(2分)：计算机产生的随机数字或类似方法；②不清楚(1分)：随机试验但未描述随机分配的方法；③不恰当(0分)：采用交替分配的方法如单双号。(2)随机化隐藏：①恰当(2分)：中心或药房控制分配方案，或用序列编号一致的容器、现场计算机控制、密封不透光的信封或其他使用临床医师和受试者无法预知分配序列的方法；②不清楚(1分)：只表明使用随机数字表或其他随机分配方案；③不恰当(0分)：交替分配、病历号、星期日数、开放式随机号码表、序列编码信封以及任何不能防止分组的可预测性的措施；④未使用(0分)。(3)盲法：①恰当(2分)：采用了完全一致的安慰剂片或类似方法；②不清楚(1分)：试验陈述为盲法，但未描述方法；③不恰当(0分)：未采用双盲或盲的方法不恰当，如片剂和注射剂比较。(4)撤出与退出：①描述了撤出或退出的书面和理由(1分)；②未描述撤出或退出的书面和理由(0分)。纳入的10个RCT中，有2个具体描述了随机序列产生的方式，6个使用了分配隐藏，6个描述了失访或退出；由于观察组(FK506)口服给药，对照组(CTX)静脉给药且不良反应较明显，很难做到盲法，因此所有纳入文献均未采用盲法；10项研究均指出2组的基线可比，并给出了详细资料，见表2。

表1　纳入文献的基本特征

注：T：观察组；C：对照组；①治疗6个月后的CR；②治疗6个月后的RR；③治疗12个月后的CR；④治疗12个月后的RR；⑤不良反应

Note: T: observation group; C:control group;① CR after treatment of 6 months; ② RR after treatment of 6 months; ③ CR after treatment of 12 months; ④ RR after treatment of 12 months; ⑤ adverse reactions

表2　纳入文献的方法学质量评价

图2　FK506组与CTX组患者治疗6个月后CR、RR比较的Meta分析森林图Fig 2　Comparison of Meta-analysis forest plot of CR and RR after treatment of 6 months between FK506 group and CTX group

2.3Meta分析结果

2.3.1有效性评价：(1)治疗6个月后的CR和RR：将纳入的10个RCT进行异质性检验，结果显示，各研究间无统计学异质性(治疗6个月后的CR：I2=0%，P=0.68；治疗6个月后的RR：I2=36%，P=0.12)，采用FEM。Meta分析结果显示，10篇研究均报道了治疗6个月后的CR和RR，且治疗6个月后CR(OR=2.28，95%CI=1.53～3.42，Z=4.02，P<0.001)、RR(OR=2.19，95%CI=1.46～3.31，Z=3.76，P=0.000 2)的差异有统计学意义，FK506比CTX在治疗6个月后有更高的缓解率，见图2。敏感性分析：在排除低质量的文献后，重新进行Meta分析，结果均较稳定。发表偏倚分析：对纳入的10个RCT作漏斗图，散点分布都在95%CI，其形状不对称，可能与纳入研究的样本量有限以及阴性试验结果未报道有关，见图3。(2)治疗12个月后的CR和RR：纳入的4个RCT的异质性检验结果显示，各研究间有统计学异质性(治疗12个月后的CR：I2=65%，P=0.04；治疗12个月后RR：I2=70%，P=0.02)，采用REM。Meta分析结果显示，4篇研究报道了治疗12个月后的CR和RR，且治疗12个月后CR(OR=1.10，95%CI=0.43～2.81，Z=0.2，P=0.85)、RR(OR=1.22，95%CI=0.41～3.67，Z=0.36，P=0.72)的差异无统计学意义，在治疗12个月后的缓解率方面，FK506未表现出比CTX更明显的优势，见图4。

2.3.2安全性评价：纳入的9个RCT对治疗的安全性进行了评价。(1)糖耐量异常：共有8个RCT描述了治疗过程中出现糖耐量异常的情况，各研究之间无统计学异质性(I2=31%，P=0.18)，采用FEM分析，结果显示，2组的差异有统计学意义(OR=2.08，95%CI=1.10～3.94，Z=2.26，P=0.02)；(2)骨髓抑制：共有4个RCT描述了治疗过程中出现骨髓抑制的情况，各研究之间无统计学异质性(I2=0%，P=0.99)，采用FEM分析，结果显示，2组差异有统计学意义(OR=0.13，95%CI=0.03～0.52，Z=2.89，P=0.004)；(3)感染：共有7个RCT描述了治疗过程中出现感染的情况，各研究之间有统计学异质性(I2=54%，P=0.04)，采用REM分析，结果显示，2组差异有统计学意义(OR=0.40，95%CI=0.23～0.70，Z=3.23，P=0.001)；(4)肝损害：共有9个RCT描述了治疗过程中出现肝损害的情况，各研究之间无统计学异质性(I2=0%，P=0.90)，采用FEM分析，结果显示，2组差异有统计学意义(OR=0.48，95%CI=0.24～0.94，Z=2.21，P=0.03)；(5)胃肠道反应：共有8个RCT描述了治疗过程中出现胃肠道反应，各研究之间无统计学异质性(I2=0%，P=0.66)，采用FEM分析，结果显示，2组差异无统计学意义(OR=0.62，95%CI=0.28～1.36，Z=1.20，P=0.23)；(6)脱发：共有4个RCT描述了治疗过程中出现脱发的情况，各研究之间无统计学异质性(I2=0%，P=0.96)，采用FEM分析，结果显示，2组差异无统计学意义(OR=0.34，95%CI=0.12～0.99，Z=1.97，P=0.05)；(7)高血压：共有4个RCT描述了治疗过程中出现新发高血压，各研究之间无统计学异质性(I2=0%，P=0.54)，采用FEM分析，结果显示，2组差异无统计学意义(OR=2.52，95%CI=0.76～8.34，Z=1.51，P=0.13)，见表3。

图3　治疗6个月后CR和RR的发表偏倚分析Fig 3　Publication bias of CR and RR after treatment of 6 months

图4　FK506组与CTX组患者治疗12个月后CR、RR比较的Meta分析森林图Fig 4　Comparison of Meta-analysis forest plot of CR and RR after treatment of 12 months between FK506 group and CTX group

表3　FK506组与CTX组患者不良反应发生情况比较

3讨论

IMN的疾病进程不一，有20%的患者可自行缓解，约40%的患者进展为终末期肾病。目前，对于成人IMN的治疗时机、药物选择以及用药疗程等问题仍有很大的争论。有研究报道，钙调神经磷酸酶抑制剂通过抑制导致T细胞活化过程中一些细胞因子(白细胞介素2、白细胞介素4、干扰素γ、肿瘤坏死因子α)的表达和阻断基因的转录(CD40配体、原癌基因H-ras等)而发挥免疫抑制作用[22]。此外，其亦可以通过影响肾小球的通透性而减少蛋白尿的产生。FK506作为新型钙调神经磷酸酶抑制剂，通过2条途径产生抑制作用：(1)干扰钙依赖性信号传导，使细胞内钙离子浓度增加，启动钙依赖性细胞内转录体系而抑制T细胞增生；(2)抑制免疫反应早期淋巴细胞聚集，阻止聚集的淋巴细胞对炎症细胞的吸引。双重抑制作用使FK506不仅可用于防止免疫反应的发生，也可用于自身免疫性疾病的治疗。

本系统评价结果显示，与经典治疗药物CTX相比，FK506在提高IMN患者的短期缓解率上有一定的优势；FK506更易引起糖耐量异常和肝损害，在安全性方面无明显优势。本系统评价因纳入的文献数量和样本量偏少，FK506与CTX的剂量、疗程差异可能影响结果的可靠性，且未对IMN的复发率进行深入分析。因此，仍需要更多的RCT、更大样本量的临床试验来进一步验证本结果的可靠性。

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Systematic Review of Tacrolimus and Cyclophosphamide in Treatment of Idiopathic Memb-ranous Nephropathy

PANG Jie, GU Yongli, GAO Shan, SUN Zengxian

(Dept.of Pharmacy, Lianyungang the First People’s Hospital, Jiangsu Lianyungang 222002, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To systematically review the efficacy and safety of tacrolimus(FK506) and cyclophosphamide(CTX) in treatment of idiopathic membranous nephropathy(IMN). METHODS: CJFD, Chinese Biological and Medical Database, Wanfang Database, VIP Database, PubMed, MEDLINE and Cochrance Library, etc, were retrieved to screen the ramdomized control trials(RCT) of FK506 and CTX in treatment of IMN, Meta-analysis was performed by Review Manager 5.3 software. RESULTS: There were totally 10 literatures, including 490 cases of IMN. The result of Meta-analysis showed that, after treatment of 6 months, the CR and RR of FK506 were respectively (OR=2.28，95%CI=1.53-3.42，Z=4.02，P<0.001) and(OR=2.19，95%CI=1.46-3.31，Z=3.76，P=0.000 2), significantly higher than that of control group, with statistical significance. After treatment of 12 months, there was no statistical significance between FK 506 group and CXT group with CR(OR=1.10，95%CI=0.43-2.81，Z=0.2，P=0.85)and RR(OR=1.22，95%CI=0.41-3.67，Z=0.36，P=0.72). According to the evaluation of treatment safety in 9 RCT, the differences of incidence of abnormal glucose metabolism(OR=2.08，95%CI=1.10-3.94，Z=2.26，P=0.02), myelosuppression(OR=0.13，95%CI=0.03-0.52，Z=2.89，P=0.004), infection (OR=0.40，95%CI=0.23-0.70，Z=3.23，P=0.001)and liver injury(OR=0.48，95%CI=0.24-0.94，Z=2.21，P=0.03)were statistically significant between FK 506 group and CXT group; yet there was no statistical significance in incidence of gastrointestinal reaction, alopecia and hypertensive between two groups(P>0.05). CONCLUSIONS: Compared with the classical drug of CTX, FK 506 can significantly improve the short-term relief rate of patients with IMN. And FK 506 has a high incidence of abnormal glucose metabolism and liver injury with no significant advantage in safety.

KEYWORDSTacrolimus； Cyclophosphamide； IMN； Meta analysis

(收稿日期：2015-10-09)

中图分类号R979.5；R979.1

文献标志码A

文章编号1672-2124(2016)04-0501-05

#通信作者：主任药师，博士。研究方向：临床药学。E-mail：sunzx715@163.com

*主管药师。研究方向：临床药学。E-mail：yhy147213@126.com