临床药师参与中药补骨脂致肝损害的药学监护

李艳丰，程国印

(1.新密市妇幼保健院药剂科，河南 新密　452370； 2.新密市第一人民医院药剂科，河南 新密　452370)



临床药师参与中药补骨脂致肝损害的药学监护

李艳丰1*，程国印2 #

(1.新密市妇幼保健院药剂科，河南 新密452370； 2.新密市第一人民医院药剂科，河南 新密452370)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.04.052

摘要目的：探讨临床药师如何在药物性肝损伤的临床治疗中发挥作用。方法：采用查阅文献并与临床实际相结合的方法，分析临床药师在参与1例中药补骨脂致药物性肝损害患者的治疗过程中，针对患者病情变化提出合理化用药建议的过程。结果：在本例药物性肝损害的治疗中，临床药师参与用药计划制订和药学监护，并对患者进行用药教育，对缩短疾病病程起到了一定作用。结论：临床药师通过对患者实施药学监护，充分发挥自身的药学专长，可在临床治疗过程中起到积极的作用。

关键词药物性肝损伤； 补骨脂； 临床药师； 药学监护

受传统观念影响，认为中药安全、有效，药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)发生率及其严重程度均低于化学药，不仅患者就是临床医师也常常忽略了中药的ADR。据报道，在我国引起的药物性肝损害(drug-induced liver injury，DILI)排在首位的是中药[1]，中药致DILI占20%～30%[2]。本调查通过对1例中药致DILI患者治疗过程的药学监护进行分析与讨论，探讨临床合理用药及药学监护切入点，建立临床药师在该类患者中的临床监护模式。

1病例资料

某患者，女性，53岁，主诉“间断腹痛1月余”，以“浅表性胃炎”入住新密市妇幼保健院(以下简称“我院”)消化科。入院前，患者因治疗“白癜风”服用在外院开具的补骨脂、甘草、乌梅、蒺藜、姜黄、当归六味中药颗粒，1日1次，服用1年。于1个多月前出现腹痛，呈阵发性钝痛，上腹部明显，无放射性，进食后腹痛明显，偶有恶心，无烧心，无呕吐，无畏寒、发热，无头痛、头晕、心悸、胸闷，尿黄，无排尿困难，无呕血及黑便；怀疑胃病，于20 d前曾做胃镜示“浅表性胃炎”，遂服用治疗胃炎药物(具体不详)治疗，症状无明显改善，来我院进一步治疗。患者平素体健，否认高血压病、糖尿病、高血脂、免疫性疾病史，否认结核、肝炎等传染病，无手术外伤史、输血史，无饮酒等不良嗜好，无疫区居住史，家族中无遗传代谢病史，否认食物及药物过敏史。入院查体：体温(T)36.1 ℃，脉博(P)76次/min，呼吸(R)20次/min，血压(BP)(收缩压/舒张压)110/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。生命体征平稳，全身皮肤无黄染、皮疹及皮下出血，结膜无充血，巩膜轻度黄染，心肺功能正常，腹平软，无胃肠型及蠕动波，上腹部有压痛，无反跳痛，肝、脾未触及，肠鸣音正常。查肝功能：丙氨酸转氨酶(ALT)983 U/L，天门冬氨酸转氨酶(AST)548 U/L，碱性磷酸酶(ALP)172 U/L，总胆红素(TBIL)45.1 μmol/L，直接胆红素(DBIL)29.1 μmol/L，谷酰转肽酶(GGT)394 U/L。腹部B超、甲胎蛋白、乙型肝炎5项[乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎病毒表面抗体(HBsAb)、乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)、乙型肝炎病毒e抗体(HBeAb)、乙肝病毒核心抗体(HBcAb)、丙型肝炎病毒(HCV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、甲型肝炎病毒(HAV)、戊肝病毒(HEV)、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)均无异常。入院诊断：DILI、浅表性胃炎。

2主要治疗过程

患者入院后停用“白癜风”治疗药物，经进行系列检查，DILI诊断明确，给予还原型谷胱甘肽、甘草酸二铵、熊去氧胆酸、水飞蓟宾葡甲胺等保肝药治疗，患者症状体征明显改善，肝ALT逐渐下降，至入院第20日患者肝功能基本恢复正常，应患者要求出院。出院带药水飞蓟宾葡甲胺片1日3次、1次100 mg，嘱2周后检测肝功能；出院2周后复查：肝功能各项指标均显示正常。肝功能指标检查结果见表1。

表1　肝功能指标检查结果

3治疗方案与药学监护

3.1治疗方案分析

3.1.1引起肝功能异常的原因：患者因治疗“白癜风”服用补骨脂0.8 g(相当于饮片10 g)、甘草0.5 g(相当于饮片3 g)、乌梅1.4 g(相当于饮片10 g)、当归3.0 g(相当于饮片10 g)、蒺藜1.2 g(相当于饮片10 g)、姜黄0.5 g(相当于饮片6 g)6味中药颗粒，1日1次，时间长达1年，询问患者无饮酒史，排除酒精肝，肝脏B超正常、乙型肝炎5项定量正常，结合患者其他辅助检查，排除其他疾病所致肝损伤，药师结合患者病史及相关检查结果，通过查阅文献资料，甘草、乌梅、蒺藜、姜黄、当归均未查到有肝脏损害的报道，且乌梅、蒺藜、姜黄、当归有一定的护肝作用[3-6]，而中药补骨脂则有肝损伤的相关报道。如邓平香等[7]用补骨脂水提液连续灌服大鼠12 周后，大鼠肝脏病理可见肝细胞出现混浊肿胀和脂肪变性，个别区域可见部分肝细胞坏死；谭沛等[8]用补骨脂生药粉连续对大鼠灌胃30 d，大鼠肝质量、肝系数明显增大，血清中AST、ALT、ALP值升高，雄性大鼠肝组织中超氧化物歧化酶活力水平明显升高，病理组织学观察无明显病理改变；周昆等[9]研究结果发现，补骨脂水提物可引起大鼠肝损伤，具体表现为大鼠血清生化异常、肝脏增大、肝脏系数显著升高、肝小叶边缘区局部出现中度弥漫性脂肪变性。所以，补骨脂可能是引起患者肝损伤的主要药物。

甘草酸是甘草的主要成分，甘草酸具有较强的抗炎、保护肝细胞膜和改善肝功能的作用，对多种肝毒剂致肝损伤有防治作用。但是甘草酸能增加大鼠对补骨脂酚的吸收，使补骨脂酚消除减慢[10]，甘草与补骨脂配伍，则对补骨脂的肝损伤有促进作用。

3.1.2DILI的类型：DILI有不同类型，在治疗药物选择上也有所侧重，因此确定肝损伤的类型很重要。DILI是指在药物使用过程中，由药物和(或)其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及其代谢产物的过敏反应所致的疾病。由国际医学组织理事会初步建立、后经修订的前3种DILI的判断标准[11]为：(1)肝细胞损伤型：ALT≥3 ULN(正常值上限)，且R[R=(ALT实测值/ALT ULN)/(ALP实测值/ALP ULN)]≥5；(2)胆汁淤积型：ALP≥2 ULN，且R≤2；(3)混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2

3.1.3保肝药物的选择：立即停用有关或可疑药物、促进致肝损伤药物的清除和应用解毒剂、肝细胞保护剂，治疗肝功能衰竭，尽量避免使用化学结构或药理作用与致病药物相同或相似的药物，是DILI的治疗原则。故临床药师建议患者立即停用所服用的“白癜风”治疗药物，防止DILI进一步加重。保肝药对于DILI大多具有良好的保护作用，但DILI的类型不同所使用的保肝药也有一定区别。有些药物侧重于保护肝细胞，有些则侧重于促进胆汁排泄。肝细胞性DILI宜使用促进细胞再生及保护细胞膜作用的药物，如还原型谷胱甘肽、甘草甜素类等；胆汁淤积性DILI则可选用熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等保肝利胆类药；混合性DILI以上两类药物均可使用。本例患者为肝细胞损伤型DILI，应当选择以促进细胞再生及保护细胞膜作用的药物，如还原型谷胱甘肽、甘草甜素类等药物为佳。

3.2临床药师对DILI治疗方案的干预

还原型谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的含巯基的三肽物质，体内分布广泛，在肝细胞内含量最为丰富，具有保护肝细胞膜、促进肝脏酶活性、促进肝脏合成及解毒功能的作用。补充外源性还原型谷胱甘肽可增强肝细胞的解毒功能，促进损伤的肝细胞修复再生，防止胆汁淤积、促进黄疸消退及肝功能恢复[12]。及早应用还原型谷胱甘肽可有效改善化疗药物性肝损伤。甘草酸二铵作为甘草酸苷制剂，其主要作用机制是通过抑制磷脂酶A2的活性，阻断花生四烯酸在起始阶段的代谢，使前列腺素、白三烯等炎性介质无法产生，因而具有较强的抗炎、保护肝细胞膜和改善肝功能的作用，对病毒性肝炎及多种肝毒剂致DILI疗效显著[13]。还原型谷胱甘肽和甘草酸二铵从不同的作用机制上保护肝细胞、促进肝功能恢复，两者联用时患者肝功的恢复率较单用更高，优于常规保肝治疗[14]。但是，甘草能增加大鼠对补骨脂酚的吸收，延长补骨脂酚在大鼠体内的作用时间，使补骨脂酚消除减慢，从而加重补骨脂酚对肝脏的损害。患者虽然停用含补骨脂、甘草等的中药颗粒，但由于补骨脂酚在患者体内代谢需要一定时间，此时如果联用甘草酸二铵注射液，有可能因其延缓补骨脂酚在体内的代谢，加重其对肝细胞的损害。建议先使用还原型谷胱甘肽进行治疗，3 d后待补骨脂酚在体内基本消除后再联用甘草酸二铵注射液，以减少甘草成分对补骨脂的代谢影响和因甘草促进补骨脂酚吸收而带来的肝损害。

补骨脂通过降低胆汁酸排出肝细胞的能力，引起肝细胞中胆汁酸浓度水平升高，在补骨脂致DILI临床病例中有胆汁淤积的表现[15]，患者TBIL值大于ULN 2倍，DBIL值大于ULN 4倍，且DBIL占TBIL值的>60%(64%)，巩膜轻度黄染，显示患者一定程度上存在胆汁淤积的表现。因此，建议增加熊去氧胆酸胶囊，按照1日3次、1次250 mg(1粒)、口服，以促进胆汁排泄。2周后改服水飞蓟宾葡甲胺片，水飞蓟宾葡甲胺可增高肝细胞的微粒体酶的活性，加速肝的解毒能力，也可降低四氯化碳引起的大鼠血清谷丙氨基转移酶增高作用，还可降低四氯化碳、鬼笔碱、硫化乙酰胺、猪屎豆碱等肝脏毒物引起的各种类型的肝损伤的细胞膜，从而达到明显的肝脏保护作用。以上建议被医师采纳。

3.3用药监护

医嘱甘草酸二铵注射液加入5%葡萄糖注射液静脉滴注，而甘草酸二铵注射液说明书规定使用10%葡萄糖注射液作为溶剂稀释后滴注。但有报道称，甘草酸二铵注射液与5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液25 ℃ 6 h内各配伍液均澄明，药物含量、颜色和pH无明显变化，紫外吸收光谱基本无变化[16]。故不再建议更改。注射用泮托拉唑临用前需将10 ml专用溶剂注入冻干粉小瓶内，将上述溶解后的药液加入0.9%氯化钠注射液100 ml中稀释后供静脉滴注，提醒护士不可将药物直接加入输液中溶解稀释，以保证用药安全。

甘草酸二铵有排钾、升高血压作用，提醒医师在治疗过程中应定期检测患者的血压、血清钾、钠浓度，必要时给预补钾药物。药师每日查房，询问患者有无纳差、口苦、恶心及腹痛改善情况，密切观察患者用药效果与ADR；用药治疗期间患者3次检测血清钾、钠变化，没有出现低血钾情况，血压也一直保持在正常范围。

甘草酸二铵、还原型谷胱甘肽、泮托拉唑都有胃肠道ADR，用药期间可能会有食欲不振、恶心甚至呕吐等ADR。此时应告知患者，若出现不适，需及时告诉医师或护士。患者用药第3日曾出现恶心、呕吐，给予盐酸甲氧氯普胺注射液10 mg、肌内注射、1日1次，症状得到缓解，后来虽然偶而出现恶心症状，但症状较轻。患者同时服用有治疗胃炎的药物铝碳酸镁咀爵片，熊去氧胆酸不可与铝碳酸镁咀爵片同时服用，因为这些药可在肠中和熊去氧胆酸结合，从而阻碍吸收，影响疗效。在服用上述药物时，应在服用该药前2 h或在服药后2 h服用熊去氧胆酸胶囊。

3.4对患者的用药教育

对患者进行用药教育、指导非常重要，也是临床药师服务患者的重要工作，有利于患者了解药物特性、规范正确的服药方法、提高患者的用药依从性，从而减少ADR，提高治疗效果。(1)立即停用“白癜风”治疗药物，也停用以前服用的其他“胃炎”治疗药物；(2)注意休息，按时服药。并告知患者及其家属，该病的病程可能较长，不可急躁，应积极耐心配合医师治疗；(3)加强营养，补充热量、蛋白质、含维生素丰富的食物，以利肝细胞修复和再生；(4)用药期间可能会有食欲不振、恶心甚至呕吐等ADR，也可能出现皮肤瘙痒、荨麻疹等过敏反应，都属于正常现象，若出现不适需立即告诉医师；(5)铝碳酸镁咀爵片不能与熊去氧胆酸胶囊同服，两者至少应间隔2 h；(6)出院后仍需服药治疗，不适随诊，2周后检测肝功能。

中药致DILI呈逐年上升的趋势，对于中药引起的ADR尤其是DILI临床应引起重视。通过本例DILI，临床药师在治疗过程中密切关注患者的病情变化，针对患者的病情提出合理化建议，提醒联合用药可能出现的ADR，向患者详细讲解药物的用法和用量、注意事项，以及可能出现的ADR，消除了患者对疾病与药物治疗的疑虑，提高了其用药依从性。临床药师通过协助医师调整治疗方案，对患者进行药学监护及用药教育，可有效提高临床治愈率，减少ADR的发生，保证患者用药合理、安全、有效。

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Pharmaceutical Care for Patients with Liver Damage Induced by Traditional Chinese Medicine Fructus Psoraleae by Clinical Pharmacists

LI Yanfeng1, CHENG Guoyin2

(1.Dept.of Pharmacy, Xinmi Maternal and Child Health Hospital, Henan Xinmi 452370, China; 2.Dept.of Pharmacy, Xinmi the First People’s Hospital, Henan Xinmi 452370, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To probe into the role of clinical pharmacists in the treatment ofdrug-induced liver injury. METHODS: By literature review and clinical practice, the process of proposing recommendations for rational medication according to the patient’s conditions by the clinical pharmacists during participated in the treatment of liver damage induced by Traditional Chinese Medicine(TCM) fructus psoraleae were analyzed. RESULTS: During the treatment of drug-induced liver damage, the clinical pharmacists participated in the formulation of medication scheme, provided pharmaceutical care and medication education for patients, all of which played an essential role in shortening the disease course. CONCLUSIONS: The clinical pharmacists bring their pharmaceutical specialty into full play through providing pharmaceutical care for patients, which plays an active role in the clinical treatment.

KEYWORDSDrug-induced liver damage; Fructus psoraleae; Clinical pharmacists; Pharmaceutical care

(收稿日期：2015-10-08)

中图分类号R969.3

文献标志码A

文章编号1672-2124(2016)04-0571-03

#通信作者：主任药师。研究方向：临床药学。E-mail：cgyxmxy@aliyun.com

*主管药师。研究方向：医院药学。E-mail：526985406@qq.com