原发性胆汁性肝硬化无创性肝纤维化诊断模型的验证

马佳丽　李坪　张福奎　周玉玲　梁秀霞　艾正琳

100015　首都医科大学附属北京地坛医院消化内科



·论著·

原发性胆汁性肝硬化无创性肝纤维化诊断模型的验证

马佳丽李坪张福奎周玉玲梁秀霞艾正琳

100015首都医科大学附属北京地坛医院消化内科

【摘要】目的验证采用常规实验室指标建立的无创性肝纤维化诊断模型，并评判其对原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者组织学分期的诊断价值。方法采用受试者工作特征曲线下面积(AUC)检测各项无创诊断模型对PBC患者组织学分期的诊断价值。结果各项模型均对PBC的组织学分期有一定诊断价值，其中H指数、Forns评分及RPR预测价值最为突出，AUC分别可达0.851，0.811和0.843。结论由常规实验室指标建立的肝纤维化无创诊断模型H指数、Forns评分及RPR能协助准确区分PBC患者的早期(Ⅰ-Ⅱ期)和进展期(Ⅲ-Ⅳ期)病变。

【关键词】原发性胆汁性肝硬化；无创诊断模型；肝纤维化

通过肝活组织检查对原发性胆汁性肝硬化(PBC)进行组织学分期，对于预测患者预后及协助判断熊去氧胆酸(UDCA)的疗效具有重要意义，但肝脏活检为有创性操作，难以反复多次进行，且存在取样误差、不同病理阅片者主观偏倚等缺点[1]。因此，目前主要提倡采用多个指标的组合模型预测肝纤维化程度。有研究表明，应用H指数[2]、AST/ALT(AAR)[3]、Forns评分[4]、APRI[5]、LOK指数[6]及RPR[7]等能够协助判断PBC的组织学分期和(或)预后。

本研究对多个肝纤维化无创诊断模型的诊断价值进行验证和比较，旨在为临床提供最简单、可靠的PBC无创性肝纤维化预测方法。

资料和方法

一、病例选择

收集2008年10月至2015年6月首都医科大学附属北京地坛医院确诊为PBC的患者。诊断标准参照2009年美国肝病研究学会PBC指南：①血清碱性磷酸酶(ALP)升高；②血清抗线粒体抗体(AMA)和(或)M2亚型阳性；③组织学表现为非化脓性破坏性胆管炎，主要为小叶间胆管的破坏，符合以上3项或其中2项者即可诊断为PBC[8]，排除自身免疫性肝炎(AIH)、PBC- AIH 重叠综合征、病毒性肝炎、药物性肝损害、遗传代谢性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病等其他急、慢性肝病。最终入选经病理确诊的PBC患者55例。

二、组织病理学检查

肝活检采用美国巴德公司16 G穿刺针，标本长度>1.5 cm，甲醛固定，石蜡包埋。PBC 组织学分4期，Ⅰ期：胆管炎期，炎症局限于汇管区；Ⅱ期：胆管增生期，汇管区炎症延伸至周围实质，正常胆管数目减少；Ⅲ期：纤维化期，相邻汇管区被纤维隔连接； Ⅳ期：肝硬化期，明显的肝硬化伴再生结节。纤维化分期为，0期：无纤维化；1期：汇管区纤维化，无纤维间隔形成；2期：汇管区纤维化，少量间隔；3期：间隔纤维化；4期：肝硬化，假小叶形成。肝脏各部位的分期可能并不一致，一处肝活检标本可同时显示多期表现，按所发现的最高分期确定为该患者的组织学或纤维化分期。

三、统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计处理，计量数据以均数±标准差描述，计数数据以百分比描述。相关性分析采用Spearman相关分析，应用受试者工作特征曲线(ROC)评价模型的诊断价值。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、患者概况

55例PBC患者平均年龄(53.2±2.8)岁，其中女性41例。组织学分期Ⅰ-Ⅳ期患者分别为19例(34.5%)、17例(30.9%)、10例(18.2%)和9例(16.4%)，早期病变(Ⅰ-Ⅱ期)患者36例(65.5%)。纤维化分期0～4期患者分别为7例(12.7%)、14例(25.5%)、12例(21.8%)、12例(21.8%)和10例(18.2%)，轻度纤维化(0-2期)患者33例(63.6%)。患者以中年女性为主，入选时，26例患者应用UDCA治疗。

二、各模型对于纤维化分期的诊断价值

Spearman相关分析发现，H指数、AST/ALT(AAR)、RPR、Forns评分、APRI指数、Lok指数及FIB-4[9，10]7个模型均与组织学及纤维化分期显著相关，按相关系数的高低排列： H指数、RPR、Forns评分、APRI 指数、Lok指数、FIB-4和AAR，与组织学的r值分别为0.631、0.622、0.590、0.544、0.520、0.512和0.351，与纤维化分期的r值分别为0.643、0.620、0.607、0.511、0.543、0.521和0.347(均P<0.05)。采用ROC曲线下面积分别检验和比较模型对PBC患者的诊断价值，对于组织学分期AUC分别为0.851、0.843、0.811、0.781、0.783、0.749和0.621，对于纤维化分期的AUC分别为0.871、0.850、0.803、0.776、0.816、0.803和0.699。模型对于PBC进展期纤维化的诊断均有一定的价值，H指数价值最高，其次分别为RPR和Forns评分，AAR最低。见表1，表2。

表1　不同模型与早期、进展期组织学

表2　不同模型与轻度、明显纤维化(≥3)

讨论

无创肝纤维化诊断模型简单易行，易被患者接受，但与肝活组织检查相比仍有较多缺点和局限，至今尚未广泛应用于临床。采用多项临床指标联合创建的数学模型虽然能够大大提高诊断效率，但也仅能对组织学早晚期以及纤维化的两极进行大致区分，不能对纤维化的各期进行细致分辨。由Lammers等[11]对欧洲和北美8家肝脏中心应用UDCA治疗的4119例PBC患者进行国际多中心荟萃分析，建立的GLOBE评分系统和Chan等[12]建立的白蛋白-胆红素评分，可预测PBC患者不需要肝移植的生存率和预后，而本研究中所验证的模型是否对于PBC患者的治疗应答及预后具有预测价值，对于初治及经UDCA治

疗后患者是否存在预测价值的差异，仍需要进一步验证。本研究对常见的无创纤维化诊断模型进行的诊断价值的鉴定和比较，筛选出H指数、RPR及Forns评分三个诊断价值最佳模型，可供临床参考并使用。但本研究为回顾性研究，PBC患者行肝活组织检查相对较少，样本量较小，受试者选自单家三级甲等医院，入选人数不均，存在一定选择偏倚，且接近半数患者已经应用UDCA治疗；另外，本研究对象为单纯PBC患者，对于AIH-PBC重叠综合征及其他慢性肝脏疾病的患者是否适用，需进一步研究。

参考文献

1 Martinez SM, Crespo G, Navasa M, et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis. Hepatology, 2011, 53: 325-335.

2 马佳丽,王蕊,张福奎，等.原发性胆汁性肝硬化无创性肝纤维化诊断模型的建立.中华内科杂志,2012,51:618-622.

3 Su CW, Chan CC, Hung HH, et al. Predictive value of aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase ratio for hepatic fibrosis and clinical adverse outcomes in patients with primary biliary cirrhosis. J Clin Gastroenterol, 2009, 43: 876-883.

4 Forns X, Ampurdanès S, Llovet JM, et al. Identification of chronic hepatitis C patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model. Hepatology, 2002, 36: 986-992.

5 Wai CH, Greenson JK, Fontana RJ, et al. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patient with chronic hepatitis C. Hepatology, 2003, 38: 518-526.

6 Lok AS, Ghany MG, Goodman ZD, et al. Predicting cirrhosis in patients with hepatitis C based on standard laboratory tests: results of the HALT-C cohort. Hepatology, 2005, 42: 282-292.

7 Taefi A, Huang CC, Kolli K, et al. Red cell distribution width to platlet ratio, a useful indicater of liver fibrosis in chronic hepatitis patients. Hepatol Int, 2015, 9:454-460.

8 Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R, et al. Primary biliary cirrhosis. Hepatology, 2009, 50: 291-308.

9 Sterling RK, Lissen E, Clumeck N, et al. Development of a simple noninvasive index to predict significant fibrosis in patient with HIV/HCV coinfection. Hepatology, 2006, 43: 1317-1325.

10Vallet-Pichard A, Mallet V, Nalpas B, et al. FIB-4: an inexpensive and accurate marker of fibrosis in HCV infection, comparison with liver biopsy and fibrotest. Hepatology, 2007, 46: 32-36.

11Lammers WJ, Hirschfield GM, Corpechot C, et al. Development and Validation of a Scoring System to Predict Outcomes of Patients With Primary Biliary Cirrhosis Receiving Ursodeoxycholic Acid Therapy. Gastroenterology, 2015, 149: 1804-1812, e4.

12Chan AW, Chan RC, Wong GL, et al. New simple prognostic score for primary biliary cirrhosis: Albumin-Bilirubin score. J Gastroenterol Hepatol, 2015, 30:1391-1396.

(本文编辑：易玲)

The noninvasive diagnostic models for primary biliary cirrhosisMAJiali,LIPing,ZHANGFukui,ZHOUYuling,LIANGXiuxia,AIZhenglin.DepartmentofGastroenterology,BeijingDitanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100015,China

【Abstract】ObjectiveTo verify the noninvasive diagnostic models of liver fibrosis in primary biliary cirrhosis (PBC), and to assess its diagnostic value on histologic staging. MethodsDiagnostic value of the models on histologic staging was assessed by the receiver operating characteristic curve (AUC). ResultsThe noninvasive diagnostic models had different levels of diagnostic values, especially H index, Forns Score and RPR, which could predict advanced fibrosis (stage III-IV) with an area under the receiver operating characteristic curve (AUROC) of 0.851, 0.811 and 0.843, respectively. ConclusionThe noninvasive models of H index, Forns Score and RPR, which were consisting of laboratory markers, could help accurately identify early (stage I-II) and advanced (stage III-IV) liver fibrosis in patients with PBC.

【Key words】Primary biliary cirrhosis; Noninvasive diagnostic model; Liver fibrosis

(收稿日期：2015-09-18)

Corresponding author:LI Ping, Email: endolp@126.com

通信作者：李坪，Email: endolp@126.com