腹腔灌注重组人血管内皮抑素联合洛铂射频热疗对恶性腹腔积液患者VEGF及生活质量的影响

贺玉卿, 高立明, 高庆壮, 刘立杰, 曹军丽,

郑　磊2, 于晓麟2, 付占昭2

(1. 承德医学院, 河北 承德, 067000; 2. 河北省秦皇岛市第一医院 肿瘤科, 河北 秦皇岛, 066000)



腹腔灌注重组人血管内皮抑素联合洛铂射频热疗对恶性腹腔积液患者VEGF及生活质量的影响

贺玉卿1, 高立明2, 高庆壮2, 刘立杰2, 曹军丽2,

郑磊2, 于晓麟2, 付占昭2

(1. 承德医学院, 河北 承德, 067000; 2. 河北省秦皇岛市第一医院 肿瘤科, 河北 秦皇岛, 066000)

摘要:目的观察腹腔灌注重组人血管内皮抑素联合洛铂射频热疗治疗对恶性腹腔积液患者生活质量及血管内皮生长因子(VEGF)的影响。方法70例恶性腹腔积液患者随机分为观察组和对照组，各35例。对照组给予洛铂40 mg/m2, 1次/周，治疗温度维持在43 ℃; 观察组在对照组基础上于治疗第1、4、7天腹腔内给予重组人血管内皮抑素60 mg。2组均在腹腔热灌注治疗后30 min进行局部射频热疗, 4周为1个疗程。观察2组疗效、腹腔积液VEGF水平、生活质量(QOL)评分及毒副反应。结果观察组客观有效率(ORR) 62.86%(22/35)高于对照组的37.14%(13/35), 差异有统计学意义(P<0.05)。观察组QOL改善率65.71%(23/35)高于对照组的40.00%(14/35)，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组腹腔积液VEGF水平随治疗时间增加而下降，治疗7 d、14 d、4周均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。2组毒副反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论重组人血管内皮抑素、洛铂腹腔内灌注联合射频热疗治疗恶性腹腔积液临床疗效好，抑制VEGF表达，提高患者QOL, 且安全性高。

关键词:重组人血管内皮抑素; 洛铂; 腹腔灌注; 射频热疗; 血管内皮生长因子; 生活质量

恶性腹腔积液是肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤浸润和转移过程中最突出的临床表现, 也是导致晚期肿瘤患者死亡的重要原因之一。恶性腹腔积液治疗是晚期肿瘤患者姑息治疗的重要内容，常用治疗方法包括全身化疗、腹腔灌注化疗药物、腹腔穿刺引流、利尿限盐等，但总体疗效不理想，预后较差。恶性腹腔积液形成的主要病理机制为淋巴管阻塞[1-2]，而研究[3]表明新生血管的形成在腹水形成过程中亦起重要作用，为其治疗提供了新的思路。国内学者王文武等[4]采用重组人血管内皮抑素联合其他化疗药物在恶性腹腔积液的治疗中取得较好的疗效。本研究采用腹腔灌注重组人血管内皮抑素联合洛铂射频热疗治疗恶性腹腔积液，可抑制血管内皮生长因子(VEGF)的表达，有效缓解患者症状，且安全性高，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2012年1月—2014年9月秦皇岛市第一医院肿瘤科收治的恶性腹腔积液患者70例，纳入标准: ① 腹腔CT或B超检查证实腹腔积液，均经脱落细胞学及病理学检查证实; ② 预计生存期≥3个月，卡氏功能状态(KPS)评分≥60分; ③ 血常规、心脏及肝肾功能基本正常、凝血功能正常者。排除标准：①化疗禁忌者或胸腔积液量少不宜穿刺引流者; ② 入组前2个月接受化疗治疗者; ③ 严重腹腔黏连者; ④ 发热或全身感染者。其中男39例，女31例；年龄35～60岁，中位年龄44岁；胃癌32例，结直肠癌21例，胰腺癌17例；腹腔大量积液(>3 000 mL)者22例，中等量积液(500～3 000 mL)30例，少量积液(300～500 mL)者18例。患者随机分为观察组和对照组，各35例。2组年龄、性别、肿瘤类型、积液量等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治疗方法：所有患者均经B超定位，治疗前3 d采用腹腔穿刺置16 G中心静脉导管引流腹腔积液。第4天患者均予以腹腔热灌注治疗，单路注入41℃生理盐水2 000 mL, 予对侧腹腔置入出路引流管，加入化疗药物。对照组给予洛铂40 mg/m2，1次/周，治疗温度维持在43 ℃; 观察组在对照组基础上于治疗第1、4、7天腹腔内给予重组人血管内皮抑素60 mg。2组均在腹腔热灌注治疗后30 min进行局部射频热疗，采用HG-2000型局部射频热疗机，频率13.56 MHz, 极板置于腹部中央，治疗功率500～1 000 W。腹腔内温度上升至40℃时开始计时60～90 min[5]。4周为1个疗程，每2周行腹部CT测量腹部积液量，1个疗程结束后评价疗效。

1.2.2检测方法：分别于治疗前、治疗7 d、14 d、4周后取患者腹腔积液5 mL, 5 000 r/min离心10 min，使用双抗体夹心ELISA法应用人VEGF ELISA试剂盒(美国赛默飞世尔公司)检测患者血液VEGF含量，严格按照说明书操作。

1.3观察指标

4周后，观察2组疗效、VEGF水平、生活质量(QOL)评定及毒副反应。

1.4评价标准

疗效评价参考WHO不可测量病灶疗效评价指标[6], 完全缓解(CR)为腹腔积液完全消失，且维持4周以上；部分缓解(PR)为4周后腹腔积液减少50%以上；稳定(SD)为治疗4周腹腔积液减少50%以下或增加25%以内；疾病进展(PD)为4周后腹腔积液增加25%以上。客观有效率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%, 疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。毒副反应参照美国国立癌症研究所通用毒性标准(NCI CTC)3.0进行评定，分为0～Ⅳ级。QOL采用KPS评分标准评价，显著改善为KPS增加≥20分，改善为KPS增加≥10分，稳定为KPS增加或减少<10分，下降为KPS减少≥10分。改善率=(显著改善+改善)/总例数×100%。

1.5统计学方法

2结果

2.12组近期疗效及QOL比较

观察组CR 3例，PR 19例，SD 10例，PD 3例, ORR为62.86%(22/35)，DCR为91.43%(32/35)。对照组CR 1例，PR 12例，SD 14例，PD 8例，ORR为37.14%(13/35)，DCR为77.14%(27/35)。2组ORR比较差异有统计学意义(P<0.05)，观察组DCR高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。

观察组QOL显著改善5例，改善18例，稳定7例，下降5例，改善率65.71%(23/35)。对照组显著改善1例，改善13例，稳定15例，下降6例，改善率40.00%(14/35)。2组QOL改善率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.22组VEGF水平比较

与治疗前比较，治疗4周后对照组腹腔积液VEGF下降，但差异无统计学意义(P>0.05), 观察组患者腹腔积液VEGF水平随治疗时间增加而下降，治疗7 d、14 d、4周均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1　2组VEGF水平比较(pg/mL)

与同组前一时间点比较, **P<0.01, 同一时间点与对照组比较, ##P<0.01。

2.32组毒副反应比较

2组均无治疗相关性死亡，毒副反应主要为0～Ⅱ级，以血液及消化道毒副反应为主。观察组白细胞下降1例、血小板减少1例、出血2例、恶心呕吐2例、皮疹1例。对照组发生白细胞下降2例、中性粒细胞减少1例，呕吐2例、乏力1例。观察组毒副反应发生率20.00%(7/35)与对照组17.14%(6/35)比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3讨论

近年来研究[7]表明，肿瘤进展过程中，新生血管生成及血管通透性增高是造成腹腔积液形成的原因，VEGF发挥着关键性作用。因此抑制肿瘤患者VEGF表达，是有效控制恶性腹腔积液的有效途径。腹腔注射重组人血管内皮抑制素，通过直接抑制血管内皮细胞，抑制肿瘤新生血管的生成，从而阻断肿瘤的浸润转移[8]。近年来国内学者[9-10]应用重组人血管内皮抑素联合药物放疗或化疗治疗恶性肿瘤，均取得较好的疗效，且安全性较高。其机制可能是通过阻断血管生成，造成肿瘤细胞营养剥夺，从而增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。

洛铂为第3代铂类抗肿瘤药物，主要用于晚期小细胞肺癌、乳腺癌及慢性粒细胞白血病等治疗，疗效确切，稳定性好。洛铂腔内热灌注化疗治疗恶性腹腔积液患者，具有对肿瘤敏感、不易透过胸腹膜间隙而清除率慢、作用时间长、水溶性好、物理刺激小、治疗温度下较稳定等优势[11]。翟立广等[12]使用人重组血管内皮抑素联合洛铂治疗恶性胸(腹)腔积液的晚期肿瘤患者，显著改善患者QOL，安全性较高。

射频热疗是恶性肿瘤一种有效、无创、安全性治疗方法。利用高温将深部肿瘤的细胞膜结构破坏，一方面干扰肿瘤细胞DNA复制，另一方面与放化疗药物联合应用时，助于药物迅速进入肿瘤细胞，增强疗效。在晚期病变或内科已无法继续治疗者，射频热疗仍能获得一定的疗效，在控制腹腔积液、缓解疼痛症状方面有一定优势[13-15]。

本研究首次采用腹腔灌注重组人血管内皮抑素联合洛铂射频热疗治疗恶性腹腔积液患者，与单用洛铂腹腔灌注联合射频治疗比较，不仅可显著抑制患者VEGF表达，还可短期内显著提高患者QOL，且疗效好，安全性高。结果提示，重组人血管内皮抑素、洛铂腹腔内灌注联合射频热疗具有双重协同抗肿瘤的作用，综合治疗是肿瘤治疗学的发展趋势，重组人血管内皮抑素作为治疗恶性腹腔积液的有效药物，仍需深入开展进一步研究，以确定最适剂量、给药时间、连续或间歇给药、疗程以及与热疗、化疗的最佳组合等。

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Effect of recombinant human endostatin and lobaplatin peritoneal perfusion combined with radio-frequency hyperthermia on level of vascular endothelial growth factor and quality of life in patients with malignant hydroperitoneum

HE Yuqing1, GAO Liming2, GAO Qingzhuang2, LIU Lijie2,CAO Junli2, ZHENG Lei2, YU Xiaolin2, FU Zhanzhao2

(1.ChengdeMedicalUniversity,Chengde,Hebei, 067000;2.DepartmentofOncology,FirstHospitalofQinhuangdao,Qinhuangdao,Hebei, 066000)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe the effect of recombinant human endostatin(rh-ES) and lobaplatin peritoneal perfusion combined with radio-frequency hyperthermia on level of vascular endothelial growth factor(VEGF) and quality of life (QOL) in patients with malignant hydroperitoneum. MethodsA total of 70 patients with malignant hydroperitoneum were randomly divided into observation group and control group, 35 cases in each group. Patients in both groups were treated with lobaplatin peritoneal perfusion (40 mg/m2, once per week). The observation group was given additional rh-ES peritoneal perfusion (60 mg) at 1st, 4thand 7thday during lobaplatin peritoneal perfusion. All patients were given radio-frequency hyperthermia 30 minutes after peritoneal perfusion for 4 weeks as one course of treatment. The clinical efficacy, level of VEGF in seroperitoneum, QOL scale and adverse reaction were compared between two groups. ResultsThe overall response rate (ORR) was 62.86% (22/35) in observation group and 37.14% (13/35) in control group, and there was a significant difference (P<0.05). The patients in the observation group had a higher improvement rate of QOL when compared with the control group (65.71%︰40.00%, P<0.05). The levels of VEGF

in seroperitoneum in the observation group were significant lower than that in control group at 7 days, 14 days and 4 weeks respectively (P<0.01). There was no significant difference in incidence rate of adverse reactions between two groups (P>0.05). ConclusionIt is effective and safe to apply rh-ES and lobaplatin peritoneal perfusion combined with radio-frequency hyperthermia in treatment of malignant hydroperitoneum. The combined therapy shows benefit in inhibition of VEGF expression and improvement of QOL.

KEYWORDS:recombinant human endostatin; lobaplatin; peritoneal perfusion; radio-frequency hyperthermia; vascular endothelial growth factor; quality of life

中图分类号:R 735.5

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)05-053-04

DOI:10.7619/jcmp.201605016

通信作者:高立明, E-mail: TshgaoLiMing@163.com

基金项目:中国高校医学期刊临床专项资金(11523660)

收稿日期:2015-12-10