西格列汀联合二甲双胍对2型糖尿病患者血糖水平及心血管事件发生率的影响

段俊婷, 彭定琼, 董　斌, 刘　凤, 茅李莉

(中国民航总医院 内分泌科, 北京, 100123)



西格列汀联合二甲双胍对2型糖尿病患者血糖水平及心血管事件发生率的影响

段俊婷, 彭定琼, 董斌, 刘凤, 茅李莉

(中国民航总医院 内分泌科, 北京, 100123)

摘要:目的探讨西格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病(T2DM)的临床疗效及安全性。方法将208例T2DM患者随机分为二甲双胍+西格列汀组(MET/SITA组)105例和二甲双胍+阿卡波糖组(MET/DM组)103例，分别于服药前、服药后第12、24、48周检测患者体质量指数(BMI)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2h PPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。随访记录不良反应和心血管事件发生率。结果MET/SITA组BMI显著低于治疗前和MET/DM组(P<0.01)。治疗24和48周后，MET/SITA组FBG、2h PPG和HbA1c显著低于治疗前和MET/DM组，差异有统计学差异(P<0.01)。随访发现，MET/SITA组心血管事件发生率显著低于MET/DM组，且生存周期较长。结论西格列汀联合二甲双胍治疗T2DM疗效佳，且安全性高。

关键词:2型糖尿病; 西格列汀; 二甲双胍; 心血管事件

随着社会发展，2型糖尿病(T2DM)已成为一种全球慢性流行病，发病率逐年升高。T2DM并发症高发，易导致危及生命的心血管疾病，极大影响了患者的生活质量。二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，早于2006年已经被美国FDA批准用于临床治疗T2DM。西格列汀(Sitagliptin)作为最早的DPP-4抑制剂[1], 于2009年被中国批准用于临床。其可通过选择性抑制肠促胰岛激素来增加血浆内活性形式的胰高血糖素样多肽(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的浓度，从而有效降低空腹血糖(FBG)和餐后血糖，控制T2DM[2-3]。但西格列汀是否对患者心血管有影响一直存在争议。本研究探讨了西格列汀及二甲双胍联合治疗T2DM的临床疗效及安全性，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2010年6月―2012年6月在中国民航总医院门诊或住院的T2DM患者208例，入选标准：符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断标准，FBG<11.1 mmol/L, 糖化血红蛋白(HbA1c)7%～10%, 未出现显著并发症表现，无严重心脑血管病变及肝肾功能损害；排除标准：糖尿病并发症、应激反应、任何感染症状，以及心肺功能不全者。将患者随机分为2组，其中二甲双胍+西格列汀组(MET/SITA组)(n=105)，男59例，女46例；年龄40～64岁，平均(50.32±3.21)岁；病程(51.76±4.81)周；二甲双胍+阿卡波糖组(MET/DM组)(n=103), 男55例，女48例；年龄42～66岁，平均(48.88±2.91)岁；病程(52.16±5.09)周。2组性别、年龄等一般资料无差异，具有可比性(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2治疗方法

所有患者入院后均经健康宣教，控制饮食并积极运动锻炼，MET/SITA组采用口服西格列汀100 mg/d, 二甲双胍1 500 mg/d(500 mg/片, 3次)治疗；而MET/DM组给予二甲双胍1 500 mg(500 mg/片, 3次)，阿卡波糖片150 mg/d(50 mg/片, 3次)。2组均长期服药，治疗期间，不使用其他类似降糖、降压和降脂药物。

1.3观察指标

分别于服药前、服药后第12、24、48周评估2组体质量指数(BMI)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h 血糖(2 h PPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。HOMA-IR=FINS×FPG/22.5，FINS代表空腹胰岛素含量。

随访2年，观察患者饮食控制情况，收集不良反应及心血管事件资料。

1.4统计学分析

采用SPSS 20.0统计软件，组内治疗前后的比较采用配对t检验，组间比较采用方差分析，生存分析采用Kaplan-meier检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.12组治疗前后血糖指标比较

治疗前，2组患者各项指标均无显著差异(P>0.05), 治疗24周后，MET/DM组FPG、2 h PPG和HbA1c显著高于MET/SITA组，差异有统计学意义(P<0.01); MET/SITA组治疗后BMI呈下降趋势，而MET/DM组略有增加，且治疗24周后显著高于MET/SITA组(P<0.01), 见表1。

表1　2组治疗前后血糖指标变化

与同期MET/DM组比较, **P<0.01。

2.22组治疗前后血脂指标比较

治疗前, 2组患者各项指标均无显著差异(P>0.05), 治疗1年后, MET/SITA组患者HOMA-IR和HbA1c显著低于MET/DM组，差异有统计学差异(P<0.01); MET/SITA组TG、TC、LDL-C略低于治疗前和MET/DM组，但无显著差异(P>0.05), 见表2。

表2　2组治疗前后血脂指标变化

与同期MET/DM组比较，**P<0.01。

2.3随访情况

随访2年，不良反应事件MET/DM组发生18例，MET/SITA组8例，其中2组不良事件中腹泻发生率最高；而低血糖作为降血糖药物最常见的不良反应事件，在2组中发生率均较低。MET/DM组心血管事件发生率为5.82%, 显著高于MET/SITA组的1.85%。MET/SITA组心血管事件发生率较MET/DM组低，差异有统计学意义(P<0.05), 见表3。对其进行Kaplan-meier检验，显示MET/SITA组生存周期长于MET/DM组。见图1。

表3　2组不良反应事件和心血管事件发生情况比较[n(%)]

与MET/DM组比较, *P<0.05。

图1 2组生存分析比较

3讨论

2014年中国疾病控制预防控制中心在全国31个省、直辖市和自治区选取的162个监测点得到数据显示，中国成人糖尿病患病率11.6%，糖尿病前期人群达50.1%。这将意味着糖尿病严重影响全社会人群的生活[4]。大庆地区研究显示[5]，在严重胰岛素抵抗和肥胖的T2DM患者中仅采用生活方式干预，治疗效果不如胰岛素抵抗较轻的患者。因此，采用药物干预治疗糖尿病是必要且有效的。有研究显示，采用二甲双胍联合阿卡波糖治疗糖尿病疗效显著优于非药物干预。但是部分患者经治疗，血糖的各项指标得不到控制，同时阿卡波糖作为糖尿病首选药物，常伴有腹胀，腹泻等不良反应[6]。因此，选择不同治疗方案来提高患者疗效、增加其依从性尤为重要。

西格列汀是一种高效二肽基肽酶-4抑制剂，可在24h内抑制二肽基肽酶-4，减少内源性肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放，使肠促胰岛素升高2～4倍[7]。西格列汀以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛B细胞合成与释放胰岛素，抑制胰细胞释放胰高血糖素，进而显著降低患者FBG和餐后血糖，显著改善胰岛素分泌指数和B细胞功能[8]。

部分T2DM患者在通常情况下都伴有肥胖或超重，而体质量的增加可能会造成患者心理压力增加，发生焦虑或抑郁，从而影响治疗依从性[7]。有研究显示，二甲双胍通过抑制肝脏葡萄糖输出，促进骨骼肌摄取并抑制肠道吸收葡萄糖，改善胰岛素抵抗，在降低血糖的同时可减轻体质量[8-9]。西格列汀与二甲双胍联用，为降糖机制的互补，可增强降糖效果，而不增加胃肠不良反应[10]。MET/SITA组患者与治疗前相比BMI显著降低，且低于同期MET/DM组，然而MET/DM组BMI略有增加趋势，提示MET/SITA组服药后体质量逐渐减轻，有利于后续治疗方案的实施。本研究MET/SITA组显著降低了糖尿病患者FBG和2 h PPG, 且随服药时间的增加，血糖指标进一步降低。此外，二者联用时，不良反应事件发生率显著低于MET/DM组，而腹泻发生率高可能是由于二甲双胍的常见不良反应引起的，提示西格列汀疗效显著，且安全性高。

从糖尿病慢性并发症角度看，血压血脂异常在糖尿病血管病变的发生、发展中起着重要作用。有研究[11]显示，二甲双胍与西格列汀联用时，能够有效降低患者TG、TCH、LDL-C水平，从而达到降压和调脂的作用。本研究中MET/SITA组TG、TCH、LDL-C均低于治疗前和MET/DM组，但无显著差异。

HbA1c是糖尿病患者血糖总体控制情况的关键指标，可判断患者否发生心脑血管疾病。西格列汀能够改善T2DM患者的脂蛋白水平，降低动脉粥样硬化的发生率[12]。国外荟萃分析[13-14]显示，DPP-4抑制剂心血管安全性良好，存在潜在心血管保护作用，并且与其他DPP-4抑制剂相比，西格列汀的潜在心血管获益更大。DPP-4抑制剂心血管保护的潜在机制是通过GLP-1途径及基质细胞衍生因子(SDF-1)途径产生心血管保护作用[15]。本研究中，MET/SITA组与MET/DM组相比能显著降低HbA1c。同时在为期48周的研究周期中，MET/SITA组心血管事件发生率较MET/DM组低，差异有统计学意义，行Kaplan-meier检验，显示MET/SITA组生存周期长于MET/DM组，究其原因可能是样本有限，其次是研究周期较短，无法完整收集病例，提示服用西格列汀和二甲双胍治疗T2DM可能对生存质量改善有一定临床意义。

综上所述，西格列汀联合二甲双胍治疗T2DM具有良好的疗效和安全性，值得临床推广应用。

参考文献

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Effect of sitagliptin plus melbine on blood glucose and incidence rate of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus

DUAN Junting, PENG Dingqiong, DONG Bin, LIU Feng, MAO Lili

(DepartmentofEndocrinology,CivilAviationGeneralHospital,Beijing, 100123)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the clinical efficacy and safety of sitagliptin plus melbine in the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM). MethodsA total of 208 patients with T2DM were randomly divided into sitagliptin plus melbine group (MET/SITA group, n=105) and melbine plus acarbose group (MET/DM group, n=103). Before administration and 12, 24 and 48 weeks after administration, the following indexes were detected in two groups, including body mass index (BMI), fasting blood glucose (FBG), 2 h postprandial glucose (2h PPG), glycosylated hemoglobin (HbA1c), triacylglycerol (TG), cholesterol (TC), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and homeostasis model assessment-insulin resistance index (HOMA-IR). The incidence rate of adverse reactions and cardiovascular events were recorded in follow-up period. ResultsBMI in MET/SITA group was significantly lower than that before administration and in MET/DM group (P<0.01). 24 and 48 weeks after administration, the levels of FBG, 2 h PPG and HbA1c in MET/SITA group were significantly lower than those before administration and in MET/DM group (P<0.01). In follow-up period, the incidence rate of cardiovascular events in MET/SITA group was still lower than that in MET/DM group, and the survival time of patients in MET/SITA group was longer. ConclusionFor patients with T2DM, sitagliptin plus melbine has better clinical efficacy and higher safety.

KEYWORDS:type 2 diabetes mellitus; sitagliptin; melbine; cardiovascular events

中图分类号:R 587.1

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)05-018-04

DOI:10.7619/jcmp.201605006

收稿日期:2015-11-23