体外受精-胚胎移植术后早期妊娠期肝内胆汁淤积症2例报道

马晓玲，刘琨，何佳静，赵丽辉，张学红

(兰州大学第一医院生殖医学专科医院，兰州　730000)

体外受精-胚胎移植术后早期妊娠期肝内胆汁淤积症2例报道

马晓玲，刘琨*，何佳静，赵丽辉，张学红

(兰州大学第一医院生殖医学专科医院，兰州730000)

【摘要】妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)常于妊娠中、晚期发病，临床以不明原因的皮肤瘙痒、肝功能异常为主要症状，产后症状迅速消失、肝功能恢复正常。近年来体外受精-胚胎移植(IVF-ET)术后多胎妊娠增加，高雌激素水平使得ICP的发病率增加，发病时间提前。本文就我中心2014年6月至2015年6月2例IVF-ET术后早发ICP病例进行分析，旨在总结IVF-ET术后早发型ICP的发病特点，助于临床治疗及预后判断。

【关键词】妊娠期肝内胆汁淤积症；早发；总胆汁酸；多胎；转氨酶

妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)为一种妊娠期特发性疾病，常于妊娠中、晚期发病，临床上以不明原因的皮肤瘙痒、肝功能异常为主要表现，产后症状迅速消失并恢复正常。ICP孕产妇有良好的预后，围产儿发病率和死亡率增加为其主要并发症及危害，如早产、胎儿窘迫、胎死宫内、死产以及羊水胎粪污染等[1]。其发病具有以下四大特点：复发性、家族聚集性、以及种族和地区差异性大[2]。ICP病因目前仍未明确，治疗方案在于早期诊断、密切监护、合理治疗及适时终止妊娠。近年来不孕不育发病率明显增加，体外受精-胚胎移植(IVF-ET)术后多胎妊娠的发生，使得ICP发病率增加，发病时间提前[3]。本文就我中心2014年6月至2015年6月于IVF-ET术后孕7周和孕9周早期发生的2例ICP病例予以分析，探讨IVF-ET术后早发型ICP患者的发病特点和鉴别诊断，有益于临床治疗及预后判断。

病例1王某某，女，32岁，结婚7年，早孕人流1次，5年未避孕未孕。月经周期40～60 d，子宫输卵管造影显示双侧输卵管伞端粘连，行IVF-ET术。HCG日雌二醇(E2)25 231.25 pmol/L，孕酮(P)4.77 nmol/L，取卵13枚，获2PN受精卵10枚，移植2枚(7C 2级、8C 3级)。移植后第14天HCG 1 333 U/L，E2> 15 781.0 pmol/L，P>190.8 nmol/L。移植后第28天B超示宫内双卵三胎。孕7周自诉皮肤瘙痒，夜间明显，1周后瘙痒明显加重，皮肤粘膜轻微黄染，生化指标天冬氨酸转氨酶(AST)122 U/L、丙氨酸转氨酶(ALT)218 U/L、总胆红素(TB)40.1 μmol/L、直接胆红素(DB)23.6 μmol/L、间接胆红素(IB)16.5 μmol/L、碱性磷酸酶(ALP)194 μmol/L、总胆汁酸(TBA)107.7 μmol/L，均升高；肝胆B超排除胆管梗阻性疾病，肝脏自身抗体均为阴性，入院诊断“妊娠合并肝内胆汁淤积症”；予谷胱甘肽、异甘草酸镁、思美泰保肝、降酶治疗，辅以利胆保肝方剂治疗。治疗10 d后，瘙痒症状减轻，孕9+4周行减胎术，减灭双胎保留单胎，继续予以保胎、护肝治疗4 d后，肝肾功能检查提示AST 60 U/L、ALT 76 U/L、TBA 15 μmol/L，出院随访。孕期每月随访无皮肤瘙痒症状，肝功能指标正常，孕38+3周剖宫产一女婴，2 780 g，发育好。

病例2史某，女，29岁，结婚3+年，性生活正常，未避孕未孕。月经周期35～37 d，子宫输卵管造影显示双侧输卵管梗阻，行IVF-ET术。HCG日E215 694.08 pmol/L， P 6.02 nmol/L，取卵20枚，移植2枚胚胎(8C 2级、7C 2级)，移植28天B超示双胎妊娠。孕9周因腹部坠胀不适、发热就诊，查肝肾功能：AST 146 U/L、ALT 177 U/L、TBA 40.1 μmol/L、DB 20.69 μmol/L，体温37.7℃，予青霉素抗感染、VitC和肌苷保肝治疗后好转。1周后自觉皮肤瘙痒，复查肝肾功能：AST 203 U/L、ALT 407 U/L、TBA 55.8 μmol/L，入院诊断“妊娠合并肝内胆汁淤积症”。予谷胱甘肽、异甘草酸镁、思美泰保肝降转氨酶治疗，辅以利胆保肝方剂治疗，14 d后行减胎术，双胎减为单胎，继续予以保肝保胎治疗。减胎术后3 d复查肝功能：AST 277 U/L、ALT 229 U/L、TBA 15.8 μmol/L、DB 13.4 μmol/L。减胎术后第4天下午再次出现高热寒战，体温39.9℃，血常规白细胞16.66×109/L，胸片未见明显异常，无咳嗽等症状，予物理降温、抗感染、护肝等对症治疗，体温持续波动在36.8～37.4℃，孕12+5周家属拒绝进一步治疗要求终止妊娠，术后1周肝功恢复正常出院。

讨论ICP的发病机制目前还不明确，研究认为可能是遗传、激素改变、环境及营养(如硒)等因素共同作用的结果，亦有研究发现其与编码多药耐药蛋白(MDR3)、胆盐排出泵(BSEP)及法尼醇X受体(FXR)等基因突变有关[4]。以往研究认为ICP多发生于孕30周以后，而对于早发型ICP了解甚少，国内外报道的最早发生于孕8周，常以皮肤瘙痒为首发症状，而且妊娠早期重度ICP的发生率明显高于妊娠晚期[4]。五类人群具有ICP高发风险[5]：有慢性肝胆基础疾病或口服避孕药等诱导肝内胆汁淤积病史者；有ICP家族史者；前次妊娠有ICP病史，再次妊娠期ICP复发率在40%～70%；多胎妊娠孕妇ICP发病率较单胎妊娠显著升高；IVF妊娠的孕妇，ICP发病危险度相对增加。

本报道中两例早发型ICP均为IVF助孕患者，瘙痒症状出现在孕7周及孕10周，均为重度ICP(TBA≥40 μmol/L)；均为卵巢高反应，HCG日雌激素水平高，获卵数多，怀孕早期持续处于高雌、孕激素水平。雌激素和孕激素在ICP的发病中发挥着作用，雌激素使胆管通透性增加、Na+-K+-ATP酶活性和肝细胞膜液态流动性降低、导致肝胆转运系统异常而临床表现为胆汁淤积[6]；均是多胎妊娠，其中1例双胎，1例三胎。

2例患者临床表现和预后有所不同。病例1孕7周出现皮肤瘙痒症状，同时伴有显著的肝功能异常和胆汁酸升高，诊断及时，及早给予保肝和降胆汁酸治疗，并在减胎后ICP症状得以及时控制，预后良好。病例2皮肤瘙痒症状于孕10周出现，相对于病例1临床症状出现时间晚；早期仅转氨酶和直接胆红素轻度升高，临床表现为IVF术后卵巢过度刺激症状，主要与乙肝、结核等进行鉴别诊断；减胎后肝功能没有显著改善，转氨酶和胆红素逐渐升高，继而出现胆汁酸升高；出现瘙痒症状时，胆汁酸才明显增高。

皮肤瘙痒是ICP特征性的临床表现，但值得注意的是23%健康孕妇也可能有瘙痒症状，其中只有1.6%的孕妇发生ICP[7]。瘙痒是早期发现ICP的重要临床线索，对于以瘙痒为首要症状就诊的孕妇，必须详细了解病史并进行体格检查，排除其他潜在的皮肤疾病或肝胆疾病。皮肤瘙痒症状的发生与肝功能异常之间的关系尚不明确，Kenyon等[8]研究结果显示，ICP患者平均在瘙痒症状出现4.5周以后才出现血清总胆汁酸水平、丙氨酸转氨酶或γ谷氨酰转移酶(GGT)水平升高。因此，临床表现瘙痒持续存在但肝功能正常的孕妇，需每1～2周复查肝功能。但本报道中两例患者瘙痒症状与胆汁酸升高同期出现，其中病例2早期表现为不明原因肝功能异常，10 d后才出现血清总胆汁酸升高和瘙痒症状。

高胆汁酸血症与胆汁酸盐在胎盘绒毛间隙内淤积有关，临床症状随着胆汁酸盐淤积量增多而逐渐出现，胆红素不但自身具有细胞毒性，同时对胆汁酸细胞毒性起协同作用。ICP病理变化和胆汁酸淤积有关，而对肝损伤影响较小，因而胆汁酸、胆红素水平与肝酶变化常不同步。ICP导致的肝功能损害常表现为丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶水平轻至中度升高，是正常水平的2～10倍，部分患者血清总胆红素水平轻至中度升高，常低于100 μmol/L[9]。由此可见，血清总胆汁酸水平虽是诊断ICP的敏感指标，但约20%的孕产妇发病时血清总胆汁酸水平仍处于正常水平[10]。因此，血清总胆汁酸水平升高不是诊断ICP的必须条件，还需结合肝酶水平的变化综合考虑，以提高ICP的正确诊断率。

近年来，许多研究者都在观察孕产妇血清生化指标与胎儿结局的关系。已有研究证实，对于重度ICP孕妇(如血清TBA≥40 μmol/L)，血清TBA水平每升高1～2 μmol/L，胎儿的不良结局风险就会升高1%～2%[11]。本报道中病例1胆汁酸水平高于病例2，但症状不如病例2明显，并顺利分娩，可能在于病例1诊断及时，保肝治疗同时及早予以降胆汁酸治疗；而病例2早期主要表现为卵巢过度刺激症状，仅肝酶升高，没有瘙痒症状及胆汁酸升高，未能明确诊断。因此，尚需进一步研究ICP的每个分度指标与病情程度及胎儿预后间的关系，特别是胆红素和肝酶水平明显升高者，是否归为重度ICP，需引起重视，以利于临床针对早发型ICP患者及早诊断治疗，降低妊娠风险。

目前尚无针对早发ICP的多胎妊娠患者何时终止妊娠为最佳时机的相关报道。病例1虽然发病早，孕7周即有瘙痒症状，从而早期得以诊断，尽早实施了减胎手术，三胎减至单胎，预后良好。而病例2早期临床表现不典型，同时家属拒绝早期减胎，从而治疗效果不理想，孕12+5周仍然肝功能异常，最终终止妊娠。目前，尚无证据表明医疗性早产能够降低ICP胎死宫内的发生率，应根据个体情况选择终止妊娠的时机和方式。

目前对于ICP治疗主要是降胆酸、降转氨酶保肝治疗。国外研究认为熊去氧胆酸(优思弗胶囊)是ICP首选治疗药物[12]，但该药禁用于3个月以内的早期妊娠。而思美泰可以用于妊娠期和哺乳期，所以成为临床治疗ICP的首选药物。同时中药方剂辅助也有一定疗效。本文两例选用了相对安全的思美泰口服，同时应用了利胆保肝的中药方剂。

总之，近年来随着IVF-ET的实施，术后双胎及以上多胎妊娠的发生，高雌激素水平使得ICP的发病率增加，发病时间提前。一旦临床妊娠后有皮肤瘙痒、乏力、腹胀、黄疸等表现，应尽早进行相关生化指标监测，早期诊断、密切监护、合理治疗，并对双胎及以上多胎妊娠尽早实施减胎手术，加强孕期随访，仍然有可能获得良好的妊娠结局。

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[编辑：罗宏志]

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.06.016

【收稿日期】2015-10-28；【修回日期】2016-01-29

【作者简介】马晓玲，女，甘肃张掖人，硕士，主任医师，生殖内分泌专业.(*通讯作者)