从“女子以肝为先天”到女性应激综合征

王莉，俞瑾

(复旦大学附属妇产科医院 俞瑾全国名老中医药传承工作室，上海　200090)

·学术观点·

从“女子以肝为先天”到女性应激综合征

王莉，俞瑾*

(复旦大学附属妇产科医院 俞瑾全国名老中医药传承工作室，上海200090)

【摘要】应激对女性健康尤其是生殖内分泌方面影响很大，俞瑾根据中医传统理论“女子以肝为先天”，并结合自身50余年的临床细心观察，提出女性应激综合征这一概念，并按严重程度将其分级，提出逐级诊治策略。

【关键词】应激；女性生殖；生殖内分泌

(JReprodMed2016，25(6)：558-561)

几千年来，中医从理论到临床，认为情志对正常人和患者的影响和处理是极为重要的，《内经·素问·本神论连前章》：“凡治病，必察其下，适其脉，观其志意，与其病也。”《内经·灵枢·本脏篇》：“五脏者，所以藏精神血气魂魄者也。” 在《内经·素问·疏五过论》内提出了医者治病中的五种过失，总结曰：“离(失去亲人)绝(欲断所念)菀(思虑抑郁)结(深情难解)，憂恐喜怒，五脏空虚，血气离守，工不能知，何术之语。”为医生提出了“身心俱治”的经典性要求。五脏各有情志所属，心为喜、肝为怒、脾为思、肺为悲、肾为恐，虽不能对号入座，却提示了疾病涉及脏腑和情志的功能，也就是说疾病可受不同心理、情绪状态影响。各医家对情志与疾病的关系均有论述，清代名医陈修圆在《医学实在易》的“问证篇”中将明代张景岳《景岳全书·传忠录》的“十问篇”修改为“十问歌”，在第十问中特别加入问“因”，传颂至今，突出了对情绪影响疾病这个问题的重视。在五行的生克乘侮关系中，肝主条达，有调畅气机、藏血调血、调节情志、促进脾胃的运化、疏利三焦、并维持五脏气血运行的主要功能。五脏之中历来以肝和情绪的关系最突出。

中医以阴阳分男女，在辨证论治中对男女有一定区别，特别强调了女性心理因素对健康和疾病的影响。《素问·阴阳别论》：“二阳之病发心脾，有不得隐曲，女子不月，其传为风消，其传为贲奋者死。”二阳是手阳明大肠经和足阳明胃经，二阳之病表示不受谷和便秘。“有”意为“由于”抑郁(不得隐曲)伤及心和脾(木生火、伤神，木克土)，继之枯瘦如柴(传为风消——风指木，消指枯瘦)，气血无以养冲脉而闭经，而后喘咳气促(传为贲奋)心肺衰竭，在几千年前确是个要命的事。如今细细体会，这一句话在当今是指因情绪抑郁，而造成神经-代谢-内分泌调控紊乱所致的疑难症神经性厌食症。古人早就把“不得隐曲”为由，和“风消”、“不月”串在一起，提示精神与代谢功能及性腺轴相关。历代医家对女性情绪的关注均较重视，如金元刘完素《素问病机气宜保命集篇》：“妇人童幼天癸未行之间，皆属少阴；天癸既行皆从厥阴论之；天癸已绝，乃属太阴经也。” 认为成年女性常见的焦虑、忧郁、烦躁、睡眠障碍等各种慢性心理应激症状与肝相关。尤其清代叶天士在《临症指南医案》中提出“女子以肝为先天”，被后世医家所推崇。月经的异常等多要考虑肝郁气滞，气滞血瘀等证，近代妇科各家们也常以治肝肾为先。

心理、精神因素在西医就是“应激(stress)”，是指机体在各种内外环境因素以及社会因素刺激时，出现的全身性生理心理非特异性适应反应。不同应激源能通过五官和皮肤等，经外周神经上传，和包括大脑皮层、边缘系统、下丘脑等核区的中枢神经系统产生复杂联系引起不同反应，主要分泌促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、多种细胞因子等影响体内平衡。近半世纪来，国外有很多这方面的报道和著作，1991年Genazzani教授等[1]主编的《Stress》一书，集中了59位权威专家，从应激的神经通路入手，对习性、神经心理紊乱、周围神经系统、生殖功能、胎儿脑发育及免疫功能等方面，论述了应激引起的细胞、分子水平散向全身的复杂作用。从大的方面讲，应激中除了脑内前额皮质、边缘系统中纹状体神经元床(BNST)、杏仁核、海马回直接可有神经纤维分泌CRH影响到促性腺激素释放激素(GnRH)神经元外，主要均汇注到激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，下丘脑-室旁核(PVN)的小细胞释放CRH，促使垂体水平前阿黑皮质素(POMC)裂解为促肾上腺皮质激素(ACTH)、β-内啡肽(β-EP) 和促黑皮质素(MSH)。ACTH又作用于肾上腺皮质使其大量分泌皮质醇 (糖皮质激素)，高水平皮质醇反馈性抑制下丘脑和垂体释放CRH和ACTH，但因PVN内抗利尿素(AVP)的支撑，ACTH水平不下降，高皮质醇无以减少。平时交感神经系统的兴奋亦上传边缘系统，促进CRH系的分泌。故血浆中高皮质醇水平被认为是考察机体是否处于应激状态或应激强度的重要指标，这种亢奋现象可抑制性腺轴、免疫功能，并干扰胰岛素受体后途径，导致代谢综合征等，交感神经兴奋中的高儿茶酚胺水平负向调节其有溶脂作用的肾上腺素能β2受体数量，使机体更肥胖。就目前的简单理解，应激就像一张网罩住了全身起作用[2-3]。

自2007年后，国外开始报道了原来发现的一个可抑制黑色素瘤生长的物质kisspeptin(亲吻素)可和G蛋白偶联受体结合，近年来证实下丘脑弓状核内的亲吻素对性腺中枢GnRH有负反馈作用，而月经中期可通过下丘脑视前区的前周边侧核(AVPV)内的雌激素受体(ERα)大量增加引起GnRH的正反馈诱导排卵。这为过去β-内啡肽释放耗竭导致GnRH峰出现而促排卵的发现又增加了新依据。多个报道确定脑内的CRH可对抗亲吻素水平而影响排卵作用。因此，CRH不仅直接抑制GnRH的释放，并能够直接或通过垂体分泌更多β-内啡肽抑制垂体LH释放和抑制卵巢合成雌激素，还可从对抗亲吻素的角度干扰GnRH释放的正常状态[3-5]。

近年来，有报道男女CRH和亲吻素的作用和水平有不同，女性对同样应激环境产生的应激状态比男性高2倍或以上。众多从鼠类到猴的动物实验结果均同上述，雄性者：(1)垂体内和血中皮质醇结合蛋白(CBG)水平比雌性者低2倍，因此应激中血高皮质醇水平和垂体皮质激素运载蛋白(CBG)结合较少，皮质醇对垂体的ACTH抑制性比雌性者大，不易产生持续性高血皮质醇；(2)睾酮(T)抑制PVN核内AVP分泌，使垂体内ACTH失去支持，易受高皮质醇水平的抑制；(3)睾酮可刺激视前区(POA)和PVN内抑制性神经肽类γ-氨基丁酸(GABA)的神经元，使雄性的应激状态易受抑制；而雌二醇(E2)相反，在细胞内影响GABA的限速酶作用，还可抑制GABA信息从边缘系统传递到PVN等神经核，使应激反应少受抑制；(4)动物去睾丸后，不仅睾酮下降，血皮质醇水平亦下降，雄性动物去肾上腺后，不仅皮质醇下降，血睾酮水平也下降[6]；⑸雄性在下丘脑内亲吻素水平远低于雌性，因此CRH对亲吻素的对抗对生殖轴的影响不如雌性影响大。故雌性应激反应远大于雄性，其生殖功能亦较易受到抑制[2-6]。

随着社会文明的日益进步，工作和生活节奏的进一步加快，特别是现代女性肩负着工作和家庭的双重担子，长期处于一个较高应激状态之下，女性生殖功能往往会受到躯体应激和心理应激等多种应激源的影响，引发一系列临床生殖内分泌系统疾病，故生殖轴功能亦成为观察应激(尤其是女性)影响血皮质醇水平的标志之一。当机体处于身心应激状态时，高血皮质醇可抑制GnRH/LH水平，引起女性无排卵、黄体功能不足，肥胖及不孕等不良后果。有报道幼年应激对机体的影响可以延续到成年以后[5，7]，因此当前的现代医学研究也证实了“女子以肝为先天”等中医理论的指导意义。

上世纪八十年代俞瑾在进行针刺促排卵的机理研究时，发现针刺可以使β-内啡肽不断释放，降低到很低水平，而减弱它对中枢GnRH/LH释放的抑制而出现促排卵现象[8]。当时在门诊遇到一位干瘦而皮肤发黑的闭经少女，她厌食、执拗、便秘，舌暗脉细弦数，符合了上述《内经》关于“二阳之病发心脾，有不得隐曲，女子不月，……”理论。测血FSH、LH只有0.3～0.4 U/L，E2、T水平极低，而血皮质醇水平很高。当时考虑针刺能否像降低β-内啡肽一样使ACTH下降，从而降低皮质醇水平？遂按中医辨证肝旺肾虚、子盗母气，用清肝益肾补脾法，取穴太冲、三阴交、足三里隔日针刺。太冲为肝经原穴(原穴是脏腑真气输注于经络的穴位)，是肝经五腧穴中的腧穴，性属木，可泻肝火，三阴交是在脾经，乃肝脾肾三经之会穴，是妇女病常用穴。足三里是足阳明经腧穴中合穴属土，用以扶脾健胃。针刺一周，患者进食，第二周体重增加，肤色转红润，并开始有少量透明白带，于是综合心理、锻炼、清肝补肾健脾中药及雌孕激素序贯治疗，数月即有BBT双相，各项内分泌指标恢复正常，性情转温和，二年治疗后赴美国学习结婚并生子。此病例启示俞瑾产生人体的精神神经生殖内分泌是密切相关的想法。俞瑾在其后10余年观察18例神经性厌食患者，情况略有不同，以针刺为主的综合治疗均产生明显临床效果，不仅性激素恢复正常，且原来低血瘦素水平也明显恢复正常。

这些临床病例观察启发俞瑾产生了全身可能存在网络联系的观点。近35年的临床实践中，俞瑾教授逐渐创立女性生命网络调控学说[9]，总结出存在“女性应激综合征”，并按照她对几万例患者的经验，初步形成了诊断标准和分级及各级的治疗方案。

“女性应激综合征”定义：因精神压力而引起月经失调、不孕等生殖功能异常或出现功能性焦虑、抑郁症状的病症。临床出现心烦、失眠等症状，舌淡暗，脉不静；至少伴有血皮质醇升高或血LH的下降现象。女性应激综合征可存在于不孕症、不育症、卵巢功能低下(包括卵巢储备功能低下、无排卵月经、黄体功能不全、月经稀少、闭经、PCOS、小卵泡综合征等表现)、流产、子宫内膜异位症、盆腔炎、肿瘤等病症中。其依据是中医理论中“女子以肝为先天”，女性少血而肝阴不足。俞瑾教授将女性应激综合征分为5级：

1级：月经失调，不孕，血皮质醇升高，但血FSH、LH等性激素水平尚正常。治宜加调肝法，如方中入柴胡、香附、王不留行、黄芩等；隔天针刺太冲、三阴交。

2级：月经失调，不孕，血皮质醇升高，血FSH、LH水平下降，E2水平下降或PRL水平上升。治宜加清肝法，方中再加炒麦芽、丹皮、炒山栀；隔天针刺太冲、三阴交、膻中、印堂、百会(《灵枢》：肝经…上贯膈，布胁肋，循咽喉之后，上入颃颡(喉头)，连目系，上出额，与督脉会于巅。)。

3级：闭经，血皮质醇升高，血FSH、LH水平下降，E2、T水平下降。治宜上药外加全蝎、蜈蚣除惊；隔天针刺上穴加肝俞、脾俞、肾俞。

4级：神经性厌食，体重下降，血皮质醇升高，血FSH、LH水平均小于1 U/L，血E2、T水平下降，瘦素水平下降。治宜上药外，重点以针刺从太冲、三阴交、足三里开始，再按辨证加入以上诸穴；雌孕激素序贯周期治疗至BBT双相时，改用炔雌醇周期治疗。

5级：饱食性厌食，溺爱异常多食、吐后再食，闭经，体重下降，血皮质醇升高，FSH、LH水平均小于1 U/L，E2、T水平下降，瘦素水平下降。治疗同4级。

治疗以上每一级病症时必须结合心理治疗，了解患者心理问题，为之解脱困境是更重要的治疗。同时也必须注意对生殖功能异常的处理。俞瑾教授对肾主生殖的研究贯穿她的一生事业，认为《内经·素问·上古天真论》“女子…二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子。”中，任脉通是内外生殖道发育完全得“通”，而唯太冲脉盛，才能性腺轴成熟，按月排卵、在任脉通的基础上来月经和有生育。故有月经而无排卵，是太冲脉因种种原因而未盛，是天癸将至未达或未成熟的表现，当以补肾为主。男性亦是肾主生殖。但唯女性以肝为先天较突出，故在处理其性腺功能时，必须考虑女性这个特点，结合“乙癸同源”、“冲任系于肝肾”理论，在临床诊治中注意二者不同程度的结合问题。

【参考文献】

[1]Genazzani AR，Petraglia AD，Gennazzani F，et al. Section 5：Stress and reproductive function[A]. In：Genazzani AR，Petraglia F，Martignoni E (eds). STRESS[M]. New York.：The Parthenon Publishing Group，1991：297-407.

[2]Mastorakos G，Pavlatou MG，Mizamtsidi M. The hypothalamic-pituitary-adrenal and the hypothalamic-pituitary-gonadal axes interplay[J]. Pediatr Endocrinol Rev，2006，3：172-181.

[3]Grachev P，Li XF，O’Byrne K. Stress regulation of kisspeptin in the modulation of reproductive function[J]. Adv Exp Med Biol，2013，784：431-454.

[4]McCartney CR，Marshall JC. Neuronal inputs into GnRH neurons[A]. In：Strauss JF，Barbieri RT(eds). Reproductive Endocrinology[M]. 7thed. Philadelphia：Elsevier press，2014，13-15.

[5]Weiser MJ，Handa RG. Estrogen impairs glucocoticoid dependent negative feedback on the HPA axis via estrogen receptor alpha within the hypothalamus [J]. Neuroscience，2009，159：883-895.

[6]Viau V，Meaney MJ. Testosterone-dependent variations in plasma and intrapituitary corticosteroid binding globulin and stress hypothalamic-pituitary-adrenal activity in the male rat[J]. J Endocrinol，2004，181：223-231.

[7]Nass R，Helm KD，Evans WS. Stress and functional amenorrhea[A]. In：Strauss JF，Barbieri RT(eds). Reproductive Endocrinology[M].7thed. Philadelphia：Elsevier press，2014，466-469.

[8]俞瑾，郑怀美，陈伯英. 电针促排卵和血β-EPIS、手部皮肤温度变化的关系[J]. 针刺研究，1986，10：86-90.

[9]俞瑾.生命网络调控和女性健康—新的医药学思路[J]. 中国中西医结合杂志，2007，27：1033-1037.

[编辑：罗宏志]

From “liver is innate basis of women” to female stress syndrome

WANG Li，YU Jin*

Obstetrics&GynecologyHospitalofFudanUniversity；Yujin’sNationalPrestigiousTraditionalChinesePhysician’sExperienceInheritanceStudio，Shanghai200090

【Abstract】Stress has a great influence on female health，especially reproductive endocrinology. Yu Jin proposed female stress syndrome according to Traditional Chinese Medicine theory of “liver is innate basis of women” combined with her more than 50 years’ clinical observation. Female stress syndrome was classified according to severity. Now Yu Jin proposed a stepwise diagnosis and treatment strategy.

【Key words】Stress；Female reproduction；Reproductive endocrinology

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.06.014

【收稿日期】2015-12-15；【修回日期】2016-01-19

【基金项目】上海市中医药三年行动计划重大研究项目(ZYSNXD-CC-ZDYJ035)；上海市高级中西医结合人才培养项目(ZY3-RCPY-4-2004)

【作者简介】王莉，女，山东梁山人，博士，主任医师，中西医结合生殖内分泌专业.(*通讯作者，Email：jyu@shmu.edu.cn)