甘氨双唑钠对非小细胞肺癌放化疗的增敏作用及安全性

温丽娟，张晴，牛洪欣，吴玉芬

(1山东省医学科学院附属医院，济南250031；2济南大学·山东省医学科学院医学与生命科学学院)



·临床研究·

甘氨双唑钠对非小细胞肺癌放化疗的增敏作用及安全性

温丽娟1,2，张晴1，牛洪欣1，吴玉芬1

(1山东省医学科学院附属医院，济南250031；2济南大学·山东省医学科学院医学与生命科学学院)

摘要：目的观察甘氨双唑钠对非小细胞肺癌放、化疗的增敏作用及安全性。方法 选择非小细胞肺癌患者81例，随机分为观察组40例和对照组41例。对照组行GP方案(吉西他滨+顺铂)化疗联合放射性125I粒子植入治疗，观察组在对照组治疗基础上加用甘氨双唑钠治疗。比较两组临床疗效并观察粒子植入相关并发症及不良反应发生情况。结果观察组治疗总有效率为85.5%，对照组为63.4%，两组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。两组粒子植入相关并发症及不良反应比较差异无统计学意义(P均>0.05)。结论 甘氨双唑钠对非小细胞肺癌放、化疗有增敏作用，且安全性高。

关键词：肺肿瘤；非小细胞肺癌；甘氨双唑钠；放射性粒子植入；化学疗法

甘氨双唑钠是近年来国内合成的一种新的放、化疗增敏剂，目前在国内已获得了广泛应用。研究表明，甘氨双唑钠对放疗、化疗均具有明显的增敏作用[1～3]。在进展期食管癌、鼻咽癌及喉癌同步放化疗中联合应用甘氨双唑纳，可显著提高肿瘤局部控制率，延长患者生存期[2～4]。但是，截至目前尚未见到甘氨双唑钠在非小细胞肺癌化疗联合放射性125I粒子植入治疗应用的相关报道。因此，我们采用化疗联合放射性125I粒子植入治疗非小细胞肺癌时加用甘氨双唑钠，以观察甘氨双唑钠对放、化疗增敏作用的有效性和安全性。

1资料与方法

1.1临床资料 选取2014年1～10月就诊山东省医学科学院附属医院的非小细胞肺癌患者81例，男49例、女32例，年龄34～79(52.3±11.5)岁。其中，首次确诊42例，术后复发或转移39例。病理类型：鳞癌34例、腺癌41例、其他6例；国际抗癌联盟TNM分期：Ⅲ期(ⅢA或ⅢB期)65例、Ⅳ期16例。入选标准：①经痰细胞学、纤支镜、细针穿刺确诊非小细胞肺癌患者；②UICC标准肿瘤TNM分期为ⅢB～Ⅳ期而不适宜手术治疗患者；③因个人原因拒绝手术治疗ⅢA患者；④首次确诊或术后复发转移3个月内未进行与本研究相同方法的抗肿瘤治疗患者；⑤肝肾功能、血常规、凝血功能、心肺功能基本正常患者。排除标准：①严重肝肾功能不全者；②心功能Ⅲ～Ⅳ级或6个月内发生过心肌梗死者；③有严重未控制的内科疾病或急性感染者；④非小细胞肺癌患者全身广泛转移或原发病灶过大等不适宜放射性125I粒子植入治疗者；⑤估计生存期不超过半年者；⑥一般情况较差，不能充分合作者。81例随机分为观察组40例和对照组41例，两组临床资料比较差异无统计学意义。本研究经院伦理委员会批准，并获得患者知情同意书。

1.2放射性125I粒子植入治疗治疗前1周内，两组行胸部CT扫描明确病变情况，将CT图像导入放疗计划系统工作站设计个性化粒子植入方案，该工作站可根据治疗靶区和治疗剂量自动计算出需要的放射性粒子数量及空间分布情况。放射性125I粒子(上海欣科公司)长4.5 mm，直径0.8 mm，半衰期59.6 d，组织穿透距离17 mm，初始剂量7 cGy/h，活度0.5～0.8 mCi。术前训练呼吸，要求在平静吸气末屏住呼吸，尽量避免深呼吸。术前晚患者禁食，粒子植入术在CT引导下进行。根据肿瘤位置患者采取仰卧位、俯卧位或侧位。根据术前CT图像，仔细设计穿刺针的进针路线及深度，避开大血管、支气管、食管或脊柱。常规消毒铺巾，2%利多卡因局部麻醉后，1根或多根18G穿刺针经皮穿刺进入肿瘤内部，此过程中可以重复CT扫描观察并调整穿刺针的位置及角度。如果使用多根穿刺针，每个穿刺针之间要保持间距1 cm。观察每个穿刺针位置到位后，连接转盘式粒子植入枪，在穿刺针向外抽动的同时，每隔1 cm植入1颗放射性粒子。要求植入粒子后距离肿瘤边界0.5～1 cm，而距离重要器官至少1 cm以上。全部粒子均植入到位后，移除穿刺针。对症处理穿刺及粒子植入相关并发症并予以记录。

1.3化疗及甘氨双唑钠治疗粒子植入完成后，观察5～7 d，在没有明显穿刺相关并发症的情况下进行化疗。两组均给予2个周期GP方案化疗，每个周期持续3周，具体如下：吉西他滨1 000 mg/m2，第1、8天静滴；顺铂30 mg/m2，第1、2、3天静滴。患者预防性给予5-HT3拮抗剂、胃复安、地塞米松等药物预防化疗并发症，必要时给予抗生素、镇痛药等，化疗相关并发症按照临床常规进行处理。在GP方案化疗的同时，观察组加用甘氨双唑钠(广州莱泰制药有限公司)治疗。方法：甘氨双唑钠800 mg/m2溶解在100 mL生理盐水中静滴，30 min内滴完，隔天1次，持续8周。

1.4临床疗效及安全性评价粒子植入过程中及术后1周内，观察并统计植入操作相关并发症。治疗结束后行常规胸部CT扫描，按照实体瘤疗效评价标准[5]进行治疗效果评价。此后，除外病情需要必要的复查，一般每2个月行1次CT检查确认中位无进展生存期(PFS)。开始治疗后前3个月每2周检查肝肾功能、血常规及心电图1次，以后每4周复查1次。化疗及甘氨双唑钠治疗相关并发症依据美国国立卫生研究院常见不良反应评价标准进行评价。

1.5统计学方法采用SPSS17.0统计软件。计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验。中位PFS比较采用log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组临床疗效比较两组均完成2个周期化疗，无人因严重并发症而中断化疗。化疗及甘氨双唑钠治疗结束后(即粒子植入后第9周)进行疗效评价。观察组患者完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)分别为8、26、5、1例，总有效(CR+PR)率为85.5%；对照组分别为6、20、9、6例，总有效率为63.4%；两组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。本研究随访至2015年2月，观察组中位PFS为7.8(5.3～8.0)个月，对照组中位PFS为7.1(4.9～8.0)个月，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2两组粒子植入相关并发症发生情况粒子植入过程中或术后1周，观察组发生气胸17例(42.5%)，6例行抽吸或闭式引流治疗；对照组发生气胸14例(34.1%)，7例行抽吸或闭式引流治疗；其余因气体量少、无症状或症状轻微未进行治疗。观察组有5例(12.5%)、对照组9例(22.0%)患者发生病灶出血，表现为少量血痰或CT图像上小片状高密度影，对症治疗后均缓解。两组气胸、出血并发症发生率均差异无统计学意义(P均>0.05)。两组均未发生严重穿刺相关并发症，未见植入粒子在组织内游走、移位等情况，未见放射性肺炎、放射性食管炎发生。

2.3两组药物不良反应情况两组均无白细胞降低、血小板降低、转氨酶升高、肌酐升高、呕吐、心悸、窦性心动过速等4级及以上不良反应发生，药物不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3讨论

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，在全世界范围内，死于肺癌的患者居于肿瘤相关死亡病例的首位[6]。在肺癌的各种病理类型中，以非小细胞肺癌最常见。目前，首次确诊的肺癌病例中，仅有不足20%的患者适合根治性外科手术治疗。其他不适于手术治疗或因自身原因拒绝手术的患者，我们通常行同步放、化疗，或全身化疗联合其他局部治疗措施，其中CT引导下放射性125I粒子植入联合化疗的综合治疗方案也是目前常采用的治疗模式。与传统外照射放疗方法相比，放射性125I粒子植入以其病灶部位辐射剂量高、对邻近器官辐射损伤小，更为安全有效的优势获得了广泛应用[7]。GP化疗方案是进展期非小细胞肺癌的一线治疗方案，与其他化疗方案相比，GP方案治疗患者可获得更长的PFS及更高的1年或2年生存率[8]。

研究表明，甘氨双唑钠可以增强放疗[9,10]及部分化疗药物[11]的治疗效果，其放、化疗增敏机制主要包括以下两个方面：①损伤固定作用:射线作用于肿瘤细胞后，引起细胞分子损伤，甘氨双唑钠的亲电子作用能够转移肿瘤细胞受损分子上的电子，使损伤固定下来，加速肿瘤细胞的死亡，从而明显地增强放化疗的效果；②抑制DNA修复酶作用:甘氨双唑钠对DNA修复酶，特别是聚合酶β有抑制作用，从而抑制肿瘤细胞中受损DNA分子的修复；抑制肿瘤乏氧细胞的潜在致死性损伤和亚致死性损伤的修复，进而提高放化疗对肿瘤的杀灭作用[10]。本研究中，观察组治疗总有效率高于对照组，表明甘氨双唑钠对肺癌GP方案化疗联合放射性粒子植入治疗具有明显的增敏作用。

在肺癌放射性粒子植入治疗过程中，最主要的并发症为气胸及出血[12]。本研究中，两组气胸及出血发生率比较差异无统计学意义，所有患者经过适当治疗均完全恢复，均未发生致命的并发症，所植入粒子未见在组织内游走、移位等情况。另外，在放射性粒子治疗区域以外的组织内，辐射衰减很快，对周围正常组织的损伤较小，没有明显的辐射并发症。本研究也未发现放射性肺炎、放射性食管炎等其他辐射相关并发症的发生。甘氨双唑钠在使用过程中最常见并发症为消化道症状，如恶性、呕吐等；大剂量时可有一过性肝功能异常、心功能异常及心电图改变等[13]。本研究中，两组并发症及不良反应发生率无差异，说明GP方案化疗联合放射性125I粒子植入的基础上加用放、化疗增敏剂甘氨双唑钠治疗非小细胞肺癌安全性良好。

参考文献：

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(收稿日期：2015-11-07)

中图分类号：R734.2

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2016)09-0037-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.09.013

通信作者：吴玉芬(E-mail:wuyufen_2008@126.com)

基金项目：山东省科技发展计划项目(2014GSF118182)。